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Mar 18, 2025
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anx005-c1q-gbs-potential
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吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré Syndrome, GBS）是一种严重的急性自身免疫性周围神经病，其 病理机制涉及抗体介导的神经损伤和补体系统的激活 。尽管静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和血浆置换（PE）是目前的标准治疗方法，但许多患者仍然面临显著的残疾和长期恢复问题。近年来，针对补体系统的靶向治疗成为研究热点，最新《J Peripher N
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吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré Syndrome, GBS）是一种严重的急性自身免疫性周围神经病，其 病理机制涉及抗体介导的神经损伤和补体系统的激活 。尽管静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和血浆置换（PE）是目前的标准治疗方法，但许多患者仍然面临显著的残疾和长期恢复问题。近年来，针对补体系统的靶向治疗成为研究热点，最新《J Peripher Nerv Syst 》杂志发表了 一项1期临床试验的结果 ，其中ANX005作为一种C1q抑制剂，在本研究中被用于探索其治疗GBS的潜力。
使用补体抑制剂治疗GBS的理论依据源于对疾病机制的深入理解。GBS的核心病理过程是由抗体介导的神经损伤， 这些抗体通常针对神经节苷脂等神经表面抗原，与补体系统的经典通路相互作用 。 补体系统的激活始于C1q的结合 ，随后触发一系列级联反应，包括C4、C3和C5b-9的沉积。这些补体成分不仅直接损伤神经膜，还通过 释放炎性介质（如C3a和C5a）招募和激活免疫细胞，进一步加剧神经炎症和损伤 。研究表明， 补体系统的过度激活是GBS急性期神经损伤的关键驱动因素 。因此，阻断补体系统的激活，尤其是经典通路的起始环节，可能有效减少神经损伤，改善患者的功能恢复。这一理论为开发补体抑制剂治疗GBS提供了坚实的科学基础。
ANX005是一种 全人源化的IgG4单克隆抗体 ，其作用机制是 选择性抑制C1q的功能活性 。C1q是经典补体通路的起始分子，通过与抗体-抗原复合物结合，触发后续的补体级联反应。ANX005通过阻断C1q与其靶标的结合，防止经典通路的激活，从而减少补体成分在神经表面的沉积和炎性介质的释放。与直接抑制C5的药物（如Eculizumab）相比，ANX005的优势在于其选择性作用于经典通路，而不影响替代通路和凝集素通路的正常功能。这种选择性抑制 不仅保留了补体系统在清除病原体和修复组织中的作用 ， 还避免了全通路抑制可能带来的感染风险 。此外，ANX005 能够在血清和脑脊液中实现C1q的完全抑制 ，这对于GBS患者尤为重要，因为疾病的病理过程涉及周围神经根和脊神经的损伤，这些部位直接暴露于脑脊液中。
本研究的结果表明，ANX005在GBS患者中具有 良好的安全性和耐受性 。在所有剂量组中，未观察到剂量限制性毒性（DLT），且无治疗相关的严重不良事件（SAEs）。最常见的不良事件是输注相关反应（IRRs），主要表现为轻度至中度的皮疹，这些反应是暂时性的，并未对患者的长期健康造成影响。研究中未报告与治疗相关的感染或其他严重安全性问题，这与ANX005选择性抑制经典通路的机制一致。疗效方面，ANX005在探索性终点上显示出潜在的临床益处。 与安慰剂相比，ANX005显著降低了神经丝轻链（NfL）水平 ，这是一种神经损伤的生物标志物，提示其可能减轻了神经损伤。此外， ANX005治疗组的患者在肌力（MRC评分）、GBS-残疾评分（GBS-DS）和整体神经功能限制量表（ONLS）等功能指标上均表现出更大的改善 。ANX005 治疗组中28%的患者在8周时恢复到能够跑步的状态，而安慰剂组无患者达到该状态 。ANX005治疗组的MRC评分在治疗后第1周内快速改善，且与更好的长期功能恢复相关。值得指出的是，在受18-75 mg/kg剂量的患者中，这些剂量能够 在血清和脑脊液中实现1-3周的C1q抑制 。
关于使用ANX005的最佳时机，本研究提供了一些重要的见解。GBS的病程通常分为急性进展期、平台期和恢复期，其中急性进展期是神经损伤最严重的阶段。研究结果显示，ANX005在疾病早期（症状出现后10天内）使用时，能够有效抑制补体激活，减少神经损伤标志物的水平，并促进肌力的快速恢复。这表明， ANX005的最佳使用时机可能是在疾病的急性进展期 ，通过阻断补体系统的激活，防止进一步的神经损伤，从而为患者的长期功能恢复创造更好的条件。
抗C1q的另一个重要特点是其选择性， 能够专门抑制经典补体通路，这是抗体功能的主要放大器，也是GBS疾病过程中的关键因素 。在完全阻断经典补体级联反应的同时， 抗C1q保留了凝集素通路和替代通路的正常功能，从而维持了组织清除和修复的能力 。相比之下，抑制C5会同时抑制经典、凝集素和替代三种补体通路的终末级联反应，可能对正常的组织修复功能产生更广泛的影响。
综上所述，本研究为ANX005作为GBS的靶向治疗提供了初步的证据。 其良好的安全性和潜在的疗效表明，ANX005可能成为一种有前景的治疗选择，尤其是在疾病的急性进展期使用时。 然而，由于本研究的样本量较小，且疗效评估主要基于探索性终点，结果的解读需审慎，仍需进一步的大规模III期临床试验来验证其长期疗效和安全性。 与此同时，本研究也为补体抑制剂在GBS中的应用提供了重要的启示，即选择性靶向经典通路可能是更为有效的治疗策略。 这不仅为GBS患者带来了新的希望，也为其他补体介导的神经疾病的治疗开辟了新的方向。
Results From a Phase 1 Study Evaluating the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Efficacy of ANX005, a C1q Inhibitor, in Patients With Guillain-Barré Syndrome. J Peripher Nerv Syst.2025 Mar;30(1):e70009.
来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652604966&idx=1&sn=42c258a97a04ed3872d49216896b98b9&chksm=84ba449ab3cdcd8c2f6cc7c275aec34ccf98337acaae16be05ef917443d39ddf4fc8adf7a130#rd
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