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May 6, 2026
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双特异性T细胞衔接器（T-cell engagers，TCEs）正在成为自身免疫病治疗领域值得高度关注的新型免疫治疗策略。这类药物 最初诞生于血液肿瘤治疗 ，通过 同时结合T细胞表面的CD3和靶细胞表面的特定抗原，将细胞毒性T细胞“重定向”至目标细胞，从而诱导靶细胞裂解 。随着CAR-T细胞疗法在难治性系统性红斑狼疮等自身免疫病中显示出深度免疫重塑的潜力，如
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双特异性T细胞衔接器（T-cell engagers，TCEs）正在成为自身免疫病治疗领域值得高度关注的新型免疫治疗策略。这类药物 最初诞生于血液肿瘤治疗 ，通过 同时结合T细胞表面的CD3和靶细胞表面的特定抗原，将细胞毒性T细胞“重定向”至目标细胞，从而诱导靶细胞裂解 。随着CAR-T细胞疗法在难治性系统性红斑狼疮等自身免疫病中显示出深度免疫重塑的潜力，如何在疗效、可控性、可及性与安全性之间取得更好平衡，成为新的治疗研发方向。TCEs正是在这一背景下进入自身免疫病视野：它们不需要个体化细胞制备，可作为 “现货型”药物 给药，又具备较强的B细胞或浆细胞清除能力，因此被认为 可能连接传统单抗治疗与细胞治疗之间的空白 。
抗体介导的自身免疫病的核心病理之一，是免疫耐受破坏后产生致病性自身抗体。自身反应性B细胞不仅能 分化为浆母细胞和浆细胞并分泌自身抗体 ，还能通过 抗原呈递和T细胞激活维持慢性炎症环路 。过去二十余年，抗CD20单抗如利妥昔单抗显著改变了B细胞相关自身免疫病的治疗格局，但其局限也十分明确。 CD20主要表达于前B细胞至记忆B细胞阶段，并不表达于浆母细胞和浆细胞，尤其无法清除长期存活浆细胞 。 后者可在骨髓、脾脏或炎症组织等生存龛中长期存在 ，持续分泌自身抗体，并受BAFF等因子支持。 B细胞清除后BAFF水平升高、组织内记忆B细胞残留、CD20下调或内化，以及自身反应性T细胞未被直接干预，均可能促进疾病复燃 。这解释了部分患者对抗CD20治疗反应不完全、缓解短暂或反复复发的现象。
在传统B细胞靶向治疗之外，新一代抗CD20单抗、BTK/PI3K/SYK通路抑制剂、BAFF或APRIL通路抑制剂、抗CD38单抗、蛋白酶体抑制剂等均在尝试更深入地干预B细胞—浆细胞轴。然而，这些治疗 或主要实现可逆性功能抑制，或受限于毒性，或仍难以全面清除组织和浆细胞库 。CAR-T细胞治疗则展示了更深层次的免疫重置能力，特别是CD19或BCMA CAR-T可在严重难治性自身免疫病中诱导深度、持久反应，但其 制备复杂、费用高昂、需专业中心支持，并伴有细胞因子释放综合征、神经毒性、感染及持续免疫抑制等风险 。相比之下，TCEs以抗体形式实现T细胞重定向，理论上兼具CAR-T样深度清除与单抗样剂量可控、可停药、可重复给药的优势。
TCEs的基本机制，是一端结合T细胞CD3，另一端结合B细胞谱系抗原，如CD19、CD20或BCMA，促成人工免疫突触形成。CD3交联后激活TCR相关信号，诱导T细胞脱颗粒、克隆扩增，释放穿孔素和颗粒酶B，同时分泌IFN-γ、TNF-α、IL-2等细胞因子，最终杀伤靶细胞。重要的是， 这一过程不依赖主要组织相容性复合体（MHC）抗原呈递，因此可绕过部分传统免疫识别限制 。TCE s还可能通过激活巨噬细胞、调节Treg功能、重塑局部炎症微环境产生更广泛的免疫调节效应 。 但持续或反复刺激也可能导致T细胞耗竭，表现为PD-1、TIM-3、LAG-3等抑制性受体上调，增殖和杀伤能力下降 。由于自身免疫病的靶细胞负荷通常低于血液肿瘤，理论上这种耗竭和过度炎症风险可能较低，但仍需长期数据验证。
不同靶抗原决定了TCEs在自身免疫病中的治疗定位 。 CD19几乎贯穿B细胞发育全过程，覆盖早期B细胞、记忆B细胞及部分浆母细胞，因此CD19×CD3 TCEs有望广泛清除自身反应性B细胞库，减少复发来源，但对不表达CD19的长期存活浆细胞作用有限 。CD20主要表达于成熟初始和记忆B细胞，抗CD20×CD3 TCEs可比传统抗CD20单抗更快、更彻底地通过T细胞介导杀伤清除B细胞，但仍不能直接消除浆细胞。 BCMA表达于浆母细胞和浆细胞，特别是维持长期自身抗体产生的长期存活浆细胞，因此BCMA×CD3 TCEs有望快速降低自身抗体水平，更接近抗BCMA CAR-T的清除深度，同时因抗体给药而更具可控性 。此外，双特异性自身抗原-T细胞衔接器（BiAATEs）提供了更精确的设想：一端呈递特定自身抗原表位并结合自身反应性BCR，另一端结合CD3，从而选择性清除致病B细胞克隆，尽量保留保护性体液免疫。不过， 这一策略仍受自身抗原异质性、表位选择和亲和力优化等技术挑战限制 。
安全性是TCEs从血液肿瘤走向自身免疫病的关键问题。最受关注的不良反应是细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。CRS通常表现为发热、低血压、低氧，由T细胞快速激活后IL-6、IFN-γ、TNF-α等细胞因子释放驱动；ICANS可出现意识混乱、失语、震颤或癫痫，可能与内皮激活和血脑屏障破坏有关。在淋巴瘤和多发性骨髓瘤研究中，CRS发生率可较高，但重度事件比例相对较低；ICANS总体少见或可逆。自身免疫病患者因靶抗原负荷较低、用药剂量可能更小、疗程更短，预期严重CRS和ICANS风险低于肿瘤人群，但不能忽视。临床上需采用阶梯递增给药、预处理用药、严密监测，必要时使用托珠单抗和糖皮质激素处理。
感染风险同样重要，特别是BCMA靶向TCEs可造成深度低免疫球蛋白血症，增加呼吸道感染、败血症及机会性感染风险。虽然自身免疫病方案可能较肿瘤方案温和，但患者常有既往免疫抑制暴露、器官受累和潜伏病毒感染背景，因此治疗前应评估血常规、炎症指标、肝肾功能、免疫球蛋白、淋巴细胞亚群，并筛查乙肝、丙肝、HIV、CMV、VZV等。疫苗接种、HSV/VZV预防、CMV监测、肺孢子菌预防以及必要时免疫球蛋白替代，都是未来临床路径中必须细化的内容。
目前TCEs用于自身免疫病的证据仍处早期，但已显现信号。A-319作为CD19×CD3双特异性抗体，在严重难治性系统性红斑狼疮患者中可快速清除CD19阳性B细胞，降低自身抗体，改善补体、蛋白尿和SLEDAI-2K评分，且初步安全性良好。莫妥珠单抗（mosunetuzumab，CD20×CD3）正在SLE中开展I期研究，初步提示B细胞清除可持续至约90天，抗dsDNA抗体下降，未见严重治疗相关不良事件。Imvotamab和YK012等药物也分别在SLE、类风湿关节炎等适应证中推进。个案和同情用药经验显示，blinatumomab可改善难治性RA，teclistamab等BCMA×CD3 TCEs在难治性SLE、系统性硬化症、干燥综合征、肌炎和RA中可诱导浆母细胞/浆细胞清除及临床改善。不过，RA队列中也观察到缓解后复发，提示TCEs的疗效持久性、再治疗策略和最佳靶点仍需明确。
总体而言，TCEs代表了 自身免疫病治疗思路从“长期压制免疫”向“短程、可控、深度重塑致病免疫环路”转变的可能 。它们较抗CD20单抗更深、更快，较CAR-T更易部署、可调控、可停药，较造血干细胞移植更具靶向性和潜在安全性。然而，这一领域仍需解决关键问题： 不同疾病应选择CD19、CD20还是BCMA；怎样平衡B细胞清除深度与保护性免疫保留；是否需要联合BAFF/APRIL抑制剂或免疫耐受诱导策略；如何通过Fc工程、CD3亲和力调节、给药间隔和皮下制剂降低CRS和感染；以及如何在真实世界中控制成本和医疗资源消耗 。未来临床研究应同时关注疾病活动度、生活质量、复发率、B细胞重建动力学、自身抗体变化、感染负担和长期免疫重建质量。
核心知识点：
Bispecific T-cell engagers in autoimmune diseases: mechanisms of action, clinical evidence challenges, and therapeutic perspectives. Autoimmun Rev . 2026 Apr 17;25(6):104060. doi: 10.1016/j.autrev.2026.104060.
来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652607167&idx=1&sn=81c9dd2c19793622ef3159068a9bbf4a&chksm=84ba5c03b3cdd5156e360314323a849aaa6c82ef78f0356242a1f341917e9402e15d27a26ed9#rd
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