智见争鸣丨糖尿病周围神经病变是否可逆？

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May 25, 2026

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糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见的并发症之一，其是否可逆一直是临床争议焦点。本文基于第35届NEUROdiab年会辩论，系统梳理了支持与反对DPN可逆的证据。支持证据包括：ATTRv基因沉默治疗提示神经病变存在改善空间；1型糖尿病胰腺移植后神经传导、振动觉阈值等指标改善；生活方式干预和减重手术可增加表皮内神经纤维密度；局部奥昔布宁凝胶在II期研究中显示神经修复信号。反对证据则指出：其他微血管并发症在临床阶段难以逆转；DPN表型异质，单一指标改善不等于真正逆转；大型长期研究（DCCT/EDIC、UKPDS、BARI 2D）仅支持预防和延缓进展，未证明已确立DPN可完全恢复。文章强调应区分“逆转”与“缓解”，早期干预可能改变病程，晚期则应以延缓进展、预防并发症为目标。

支持“DPN可逆”的证据

1. 来自其他长度依赖性周围神经病变的启发

支持“DPN可逆”的观点，首先来自其他长度依赖性周围神经病变的启发。文章以遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv）为例。ATTRv与DPN病因不同，但二者都可表现为进行性长度依赖性多发神经病，并可累及小纤维和大纤维。近年来，针对ATTRv的基因沉默治疗显示，外周神经病变并非在任何情况下都不可逆。Inotersen作为反义寡核苷酸，可降低TTR转录本水平；patisiran作为RNA干扰治疗，可抑制TTR生成。相关研究使用改良神经病变损害评分加7项神经生理测试（mNIS+7）评估疗效。Inotersen较安慰剂显著延缓神经病变进展，且36%的受试者mNIS+7较基线改善；patisiran不仅阻止病情进展，还带来mNIS+7平均改善，56%的受试者较基线改善。两项研究还显示患者生活质量获益。虽然这并不能直接证明DPN可以逆转，但它提供了一个重要的生物学概念验证：只要主导性致病因素被有效控制，已经形成的周围神经病变仍可能存在一定改善空间。

2. 来自1型糖尿病中的胰腺移植

第二类支持证据来自1型糖尿病中的胰腺移植。胰腺移植能够显著改善血糖控制，部分患者可实现长期不依赖外源性胰岛素。1989年至2023年间，共有16篇文章评估了胰腺移植，或胰肾联合移植，对DPN的影响。这些研究采用了神经传导检查、振动觉阈值、角膜共聚焦显微镜、密歇根神经病变筛查量表等多种指标。16项研究中有14项报告了神经病变相关结局改善，其中包括作为大纤维病变确认手段的神经传导指标。例如，一项回顾性病例对照研究比较了36例接受胰肾联合移植的1型糖尿病患者和29例对照者，发现移植组角膜神经纤维相关指标、腓神经传导速度和振幅，以及神经病变症状均有改善。另一项包括187例1型糖尿病患者的回顾性队列研究，在11.3年随访中观察到振动觉阈值显著改善，异常振动觉阈值比例下降。71例接受单纯胰腺移植的患者研究也显示MNSI、腓神经振幅和振动觉阈值有所改善。尽管这些研究多为小至中等样本量的回顾性或观察性研究，证据等级有限，但结果相对一致，提示在1型糖尿病中，强有力而持久的代谢纠正可能带来神经结构或功能指标的部分恢复。

3. 来自生活方式干预和减重手术

第三类证据来自生活方式干预和减重手术。2型糖尿病没有类似胰腺移植这样直接恢复胰岛β细胞功能的治疗方式，但运动、饮食和减重手术可以改善肥胖、胰岛素抵抗、炎症和脂代谢异常等DPN相关危险因素。Kluding等研究纳入17例合并DPN的糖尿病患者，进行10周有氧与抗阻训练后，患者疼痛视觉模拟评分、MNSI评分下降，表皮内神经纤维分支增加。Smith等在32例糖尿病前期神经病变患者中观察到，结构化饮食和运动干预后表皮内神经纤维密度改善。Singleton等开展的随机研究纳入100例尚未出现DPN的2型糖尿病患者，其中60例接受每周监督运动，40例接受季度生活方式咨询，随访12个月后，运动组表皮内神经纤维密度改善。对于已存在较重代谢异常的人群，减重手术也显示出潜在神经获益。一项纳入127例II/III级肥胖个体的前瞻性队列研究中，基线时30%为血糖正常、41%为糖尿病前期、29%为糖尿病；2年后，研究观察到大腿部位表皮内神经纤维密度这一主要终点之一改善，同时部分次要终点和患者报告结局也有改善。这些研究说明，若能较早、持续地纠正代谢紊乱，小纤维结构可能出现再生迹象。

4. 来自新兴药物，尤其是局部奥昔布宁

第四类支持证据来自新兴药物，尤其是局部奥昔布宁。DPN迄今尚无被广泛认可的疾病修饰性药物，但毒蕈碱受体拮抗剂成为新的候选方向。动物研究提示，这类药物可改善线粒体功能并促进轴突修复。一项随机、双盲、安慰剂对照II期研究纳入51例确诊DPN的2型糖尿病患者，其中27例使用3%奥昔布宁凝胶，24例使用安慰剂，治疗20周。主要终点是近端小腿表皮内神经纤维密度较基线的组内变化。结果显示，奥昔布宁组表皮内神经纤维密度显著增加，而安慰剂组无显著变化，两名独立病理评估者均确认这一结果。此外，奥昔布宁组部分临床检查评分、症状和生活质量也有所改善。这一研究样本量不大，疗程也较短，但为DPN药物治疗从“止痛”走向“修复”提供了早期信号。

反对“临床DPN可逆”的证据

1. 其他微血管并发症的经验

不过，反对“临床DPN可逆”的证据同样坚实。首先，DPN通常被归为糖尿病微血管并发症之一，与糖尿病肾病和视网膜病变并列。其他微血管并发症的经验显示，早期异常可能回退，例如微量白蛋白尿可在严格控制血糖、血压和血脂后缓解，早期视网膜病变也可能在较好代谢控制下改善；但一旦进入有明确终末器官结构损伤的临床阶段，治疗更多是延缓进展，而非恢复到正常状态。胰腺移植可改善糖尿病肾病组织学改变，但肌酐清除率仍继续下降；SGLT2抑制剂可减缓肾小球滤过率下降，却不能真正恢复已丧失的肾功能。按照这一逻辑，若DPN已经发展为明确的结构性神经损伤，完全逆转的可能性也应保持谨慎。

2. “逆转”本身在DPN中难以定义

其次，“逆转”本身在DPN中难以定义。DPN表型高度异质：有人以疼痛为主，有人以麻木和感觉丧失为主，有人神经功能已明显异常却没有症状。症状改善并不必然等于神经恢复，甚至疼痛消失可能代表小纤维功能进一步丧失。确诊DPN通常需要症状和/或体征，并结合客观神经功能异常；大纤维病变常用神经传导检查确认，小纤维病变可用表皮内神经纤维密度评估。但神经传导检查的诊断阈值在不同地区和研究中并不统一，DPN诊断本身也更像一个基于症状、体征和检测结果综合判断的概率连续谱。在这样的背景下，单一指标改善难以作为“真正逆转”的证据。足溃疡和截肢虽然是重要临床结局，但它们还受到血管病变、足畸形、足护理等多因素影响，因此其减少也不能单独证明神经病变逆转。

3. 大型长期研究并未证明已确立DPN能够临床逆转

更关键的是，大型长期研究并未证明已确立DPN能够临床逆转。Partanen等前瞻性队列纳入133例2型糖尿病患者，随访10年发现，即使代谢控制有所改善，神经传导速度、振动觉阈值和症状仍显示病变进展。DCCT纳入1441例1型糖尿病患者，比较强化血糖控制与常规治疗，平均随访6.5年，结果显示强化治疗可降低DPN发生率，却未证明已有神经病变逆转。DCCT后续EDIC随访1186例患者，持续13至14年，进一步证实早期强化治疗可减少神经病变发生和进展，但既有神经病变仍可继续进展。2型糖尿病方面，UKPDS纳入3867例患者，10年随访未显示强化降糖能明确改变神经病变结局。BARI 2D研究纳入2159例合并冠心病的2型糖尿病患者，比较胰岛素增敏策略与供胰岛素策略，4年结果显示胰岛素增敏组DPN发生率较低，但并未证明已存在DPN逆转。也就是说，最强证据支持的是预防和延缓，而不是恢复正常神经功能。

4. 一些被认为有前景的治疗在人体研究中也未能达到真正疾病修饰目标

一些被认为有前景的治疗在人体研究中也未能达到真正疾病修饰目标。α-硫辛酸NATHAN 1研究纳入460例轻中度DPN患者，233例用药、227例安慰剂，随访4年后，两组在NIS(LL)+7方面无显著差异。ACE抑制剂trandolapril研究纳入46例轻度DPN患者，12个月后神经传导指标有统计学改善，但症状、振动觉阈值和体征评分未改善，临床意义有限。下肢动脉重建研究也显示，血运改善可使神经传导速度保持稳定、延缓恶化，但不能产生逆转。即便是被正方引用的奥昔布宁研究，尽管表皮内神经纤维密度和症状指标有改善，客观临床终点如下肢神经病变损害评分并未显著改善。这反映出一个核心问题：替代指标改善与患者真正感觉、功能和保护性感觉恢复之间，仍存在明显距离。

区分“逆转”与“缓解”

因此，这篇文章最重要的贡献，是把“逆转”和“缓解”区分开来。所谓逆转，意味着受损轴突再生、靶组织重新支配、感觉和自主神经生理功能恢复，并最终接近正常状态；而缓解则是症状、功能或部分结构指标改善，但仍可能存在残余或亚临床神经缺陷。很多DPN研究中观察到的改善，可能更接近“缓解”或“部分修复”，而不是完整逆转。角膜共聚焦显微镜、表皮内神经纤维密度和神经传导指标是有价值的生物标志物，尤其适合捕捉早期小纤维变化和治疗反应，但药物获批和临床决策最终仍需要患者可感知、具有实际功能意义的终点，例如疼痛、感觉保护、步态稳定、生活质量、足溃疡和截肢风险等。

临床意义与未来方向

从临床角度看，本文并没有否定积极治疗DPN的意义，反而强化了“越早越可能改变病程”的理念。早期DPN可能以功能异常为主，代谢、炎症、线粒体和微血管改变尚未造成不可逆的结构破坏，此时强化血糖控制、控制体重、改善血压血脂、增加运动、优化心血管风险因素，可能帮助神经功能稳定甚至部分改善。而当患者已经出现明显感觉丧失、保护性感觉缺失、严重轴突损害或反复足部并发症时，治疗目标就应更现实地转向延缓进展、减少疼痛、预防溃疡和截肢，而不是承诺神经完全恢复。NEUROdiab辩论现场专家最终以约60:40的比例支持“临床DPN可逆”这一命题，但文章也提醒，这个投票结果更像是对未来可能性的期待，而不是对当前临床证据的盖棺定论。

总体而言，本研究所综述的证据提示，DPN是否可逆不能用简单的二分法回答。若把逆转定义为某些小纤维结构指标、症状或神经传导参数的改善，那么部分患者、尤其早期患者确实可能出现改善；若把逆转定义为已确立临床DPN完全恢复至正常神经结构和功能，目前仍缺乏可靠证据。未来研究需要解决三个关键问题：建立统一的DPN诊断和严重程度分层标准；验证能够预测早期神经损伤和修复反应的生物标志物；设计以患者临床获益为核心、同时结合结构和功能指标的随机对照试验。只有这样，DPN才可能从“主要对症处理的慢性并发症”，逐步转向“可早期识别、可分层干预、部分可修复”的疾病状态。

核心知识点

DPN的“可逆”应谨慎定义：症状改善、疼痛减轻或表皮内神经纤维密度增加，并不等同于完整神经功能恢复。

早期干预最关键：强化血糖管理、体重控制、运动、血压和血脂优化，更可能在早期神经功能异常阶段带来稳定或部分改善。

已确立临床DPN目前缺乏完全逆转证据：大型研究如DCCT/EDIC、UKPDS和BARI 2D主要支持预防或延缓进展，而非恢复正常神经功能。

替代指标需与临床终点结合解读：IENFD、CCM、NCS等有助于评估神经结构和功能变化，但临床更应关注感觉保护、疼痛、生活质量、足溃疡和截肢风险。

新兴治疗值得期待但不能过度外推：局部奥昔布宁等药物显示早期修复信号，但仍需更大样本、更长随访、以临床获益为核心的随机试验证实。

临床目标应分层设定：早期患者追求病程改变和功能恢复，晚期患者则更应强调防止进展、足部保护、疼痛管理和减少严重并发症。

参考文献：

Clinical Diabetic Peripheral Neuropathy: Can It Be Reversed? Arguments for and Against From a NEUROdiab Debate. J Peripher Nerv Syst . 2026 Jun;31(2):e70124.