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Dec 9, 2024
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近年来，分子工程的发展促使了一种新型免疫疗法的出现，即嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T细胞疗法。最初，CAR T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤（如急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤）的治疗中取得了显著成功，带来了治疗范式的转变。随着研究的深入，CAR T细胞的应用范围不断扩大，逐渐拓展到其他疾病领域，包括风湿免疫疾病和神经免疫
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近年来，分子工程的发展促使了一种新型免疫疗法的出现，即嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T细胞疗法。最初，CAR T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤（如急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤）的治疗中取得了显著成功，带来了治疗范式的转变。随着研究的深入，CAR T细胞的应用范围不断扩大，逐渐拓展到其他疾病领域，包括风湿免疫疾病和神经免疫病等。这为难治性神经免疫病的治疗提供了新的希望和可能性。近期《JAMA-神经病学》杂志刊发了一篇综述对CAR T细胞在神经免疫病中的应用做了全面综述。
CAR的结构和CAR T细胞治疗的原理
CAR是一种合成的嵌合受体，赋予T细胞新的特异性识别能力。其结构主要包括三个部分（如图）：
抗原结合域 ：通常由单链可变区片段（ single-chain
variable fragment ， scFv ）组成，能够特异性识别靶抗原。
跨膜域： 连接细胞外的抗原结合域和细胞内的信号传导域，负责信号传递。
胞内信号传导域：通常包括CD3ζ链和共刺激信号分子（如CD28或4-1BB），激活T细胞的效应功能。
通过基因工程技术，将编码CAR的基因导入T细胞，使其表达CAR，从而使T细胞无需通过主要组织相容性复合物（MHC）即可直接识别并杀伤表达特定抗原的靶细胞。 CAR T细胞被回输到患者体内后，通过其抗原结合域识别并结合靶细胞，随后激活胞内信号传导域，诱导T细胞增殖、细胞毒性释放和细胞因子分泌，最终导致靶细胞的死亡。
CAR T细胞的种类
根据胞内信号传导域的不同，CAR T细胞可分为多代：
第一代CAR T细胞：仅包含CD3ζ信号域，激活信号较弱，持续性和疗效有限。
第二代CAR T细胞：在CD3ζ链之上增加了一个共刺激信号域（如CD28或4-1BB），增强了T细胞的激活、增殖和持久性。
第三代CAR T细胞：包含两个共刺激信号域，进一步加强了T细胞的功能。
第四代CAR T细胞（TRUCK T细胞）：在第三代基础上，增加了细胞因子或共刺激分子的表达，提高了抗肿瘤活性和微环境调节能力。
此外，还有其他创新型 CAR T 细胞，如能够响应多重抗原的双特异性 CAR T 细胞，以及具有自杀基因的安全型 CAR T 细胞。
CAR T细胞治疗的不良反应
尽管CAR T细胞疗法在临床上表现出巨大潜力，但也伴随着一些不良反应：
细胞因子释放综合征（CRS） ：由于大量细胞因子的释放，引起发热、低血压、呼吸困难等症状，严重时可危及生命。
神经毒性 ：又称免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS），表现为意识改变、癫痫发作、脑水肿等。
靶向错误及脱靶效应 ：如果CAR T细胞识别正常组织中的抗原，可能导致正常细胞的损伤。
长期安全性问题 ：如B细胞缺乏导致的免疫缺陷、CAR T细胞的持久性带来的未知风险等。
因此，在CAR T细胞治疗过程中，需要严密监测患者的状态，并采取相应的干预措施来管理不良反应。
CAR T细胞治疗在神经免疫病中的应用
多发性硬化
多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）是一种中枢神经系统的自身免疫性脱髓鞘疾病。其病理机制复杂，包括自身反应性T细胞和B细胞的激活、髓鞘破坏和神经元损伤等。近年来，B细胞在MS发病中的作用受到重视，针对B细胞的治疗成为新的研究热点。在MS的动物模型实验中，研究者利用靶向CD19的CAR T细胞来消除自身反应性B细胞。结果显示，CAR T细胞能够有效降低B细胞数量，减轻炎症反应，改善临床症状。这为CAR T细胞在MS中的应用提供了实验基础。
截至目前，关于CAR T细胞治疗MS的临床报道较少。2024年，有学者报道了两例进行性MS患者接受了全人源CD19 CAR T细胞（KYV-101）治疗。患者此前对传统免疫调节疗法反应不佳。治疗后，患者的临床症状有所改善，且未出现严重的治疗相关不良事件。然而，脑脊液中的抗体水平和影像学检查结果并未显示显著变化。需要更多的临床试验来验证其疗效和安全性。
重症肌无力
重症肌无力（Myasthenia Gravis，MG）是一种由自身抗体介导的神经肌肉接头传递障碍性疾病，导致肌肉无力和疲劳。病因与针对乙酰胆碱受体（AChR）或其他相关蛋白的自身抗体有关。在MG的动物模型中，研究者尝试使用CAR T细胞来消除致病性B细胞。结果显示，CAR T细胞能够特异性地识别并消除分泌抗AChR抗体的B细胞，改善肌无力症状。
2023年，首次报道了1例使用全人源抗CD19
CAR T细胞治疗的MG患者。该患者为严重难治性、抗AChR抗体阳性的全身型MG患者。治疗后，患者的临床症状显著改善，未出现严重的不良反应。2024年，报道了2例同时患有MG和Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）的患者接受抗CD19 CAR T细胞治疗的情况。治疗后，患者的临床症状迅速改善，伴随显著的B细胞耗竭，AChR抗体和电压门控钙通道（VGCC）抗体水平显著下降并最终正常化。
2023年，一项I期b/II期a的多中心、开放标签、非随机临床试验首次评估了基于RNA的抗BCMA CAR T细胞（Descartes-08）在MG患者中的安全性和疗效。研究对象为接受背景治疗（如泼尼松或免疫抑制剂）的全身型MG患者。结果显示Descartes-08治疗耐受性良好，且患者的MG严重程度评分显著降低。2024年，报道了1例使用双特异性抗BCMA/CD19
CAR T细胞治疗的难治性MG患者。患者治疗后症状持续缓解，AChR抗体水平显著下降。这种双靶点CAR T细胞可能通过同时靶向不同的B细胞亚群和部分浆细胞，增强疗效。
视神经脊髓炎谱系病
视神经脊髓炎谱系疾病（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder，NMOSD）是一种以抗水通道蛋白4（AQP4）抗体为特征的自身免疫性中枢神经系统疾病。在NMOSD的动物模型中，靶向B细胞的CAR
T细胞显示出抑制致病性抗体产生、减轻炎症和组织损伤的效果。2023年，首次报道了一项I期临床试验，使用靶向BCMA的CAR
T细胞（CT103A）治疗复发或难治性AQP4-IgG阳性NMOSD患者。结果显示，所有患者在治疗后临床症状均有显著改善，残疾评分降低，且未出现严重的不良反应。此外，通过单细胞测序分析，发现CAR T细胞在患者体内具有持久的活性和功能。尽管结果令人鼓舞，但需要更大规模的研究来确定其长期疗效和安全性。
自身免疫性脑炎
自身免疫性脑炎（Autoimmune Encephalitis，AE）是由针对中枢神经系统抗原的自身抗体引起的脑实质炎症性疾病，如抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA-R）抗体脑炎。研究者开发了嵌合自身抗体受体（Chimeric Autoantibody Receptor，CAAR）T细胞，专门针对分泌致病性自身抗体的B细胞。在体外和动物模型中，CAAR T细胞能够特异性识别并消除致病性B细胞，减少自身抗体的产生，改善临床症状。目前，CAAR T细胞在AE中的临床应用尚未广泛展开。然而，基于前期的实验数据，为未来开展针对AE患者的临床试验提供了重要基础。
挑战和局限性
尽管CAR T细胞疗法在神经免疫病的治疗中展现出巨大的潜力，但仍面临诸多挑战。CAR T细胞可能引发细胞因子释放综合征和神经毒性等严重不良反应，需建立完善的监测和管理机制。在部分患者中，CAR T细胞的疗效可能不持久，出现疾病复发。这可能与CAR T细胞在体内的持久性和功能衰退有关。在神经免疫病中，确保CAR T细胞只针对致病性细胞，而不影响正常细胞，具有一定的技术难度。CAR T细胞的制备过程复杂，个体化程度高，成本昂贵，限制了其广泛应用。
展望
未来的研究方向可能包括：开发具有更高特异性和安全性的CAR结构，如可控性CAR或嵌合自身抗体受体（CAAR）T细胞。将CAR T细胞与其他治疗手段（如免疫检查点抑制剂、抗炎药物）相结合，增强疗效。简化CAR T细胞的制备流程，降低成本，提高可及性。通过多中心、随机对照试验，系统评估CAR
T细胞疗法在神经免疫病中的疗效和安全性。
总之，CAR T细胞疗法为难治性神经免疫病的治疗带来了新的希望。在多发性硬化、MG、NMOSD等自身免疫性疾病中，初步研究结果令人振奋。然而，仍需克服技术和安全性方面的挑战，进一步开展深入研究。随着科学技术的进步和对疾病机制的深入理解，CAR T细胞疗法有望成为神经病学领域的革命性治疗手段，为患者带来实质性的临床获益。
参考文献：
Current and Future Roles of Chimeric
Antigen Receptor T-Cell Therapy in Neurology: A Review. JAMA Neurol . 2024 Nov
25. doi: 10.1001/jamaneurol.2024.3818.
来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652604390&idx=1&sn=0939c19d6914c2d58b887291804e041e&chksm=84ba495ab3cdc04c0eb90fbdd64af5a97101a8dcf2669135701146240e8079b9370eecb1305e#rd
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