前沿进展丨CAR T细胞治疗在难治性僵人综合征及神经自身免疫疾病中的前景展望

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Dec 2, 2025

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嵌合抗原受体 T 细胞（ CAR T 细胞）疗法最初是为了靶向识别肿瘤抗原并杀灭癌细胞而开发的，这些癌细胞往往能够逃避正常 T 细胞的识别。基于其在血液肿瘤中的显著成功，研究者们现已开始将这一疗法重新定位，通过重新设计构架以确保安全性和持续疗效，使其能够靶向治疗难治性系统性自身免疫疾病或神经系统疾病。特别是靶向 CD19 的 CAR T 细胞疗法，由于能够作

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在临床实践中，一些患有重症肌无力 (MG) 、僵人综合征 (SPS) 、视神经脊髓炎、肌炎和多发性硬化症的患者，尽管使用了包括利妥昔单抗和其他生物制剂在内的所有可用疗法，疾病仍持续进展并导致严重功能障碍。然而，通过应用 CD19 CAR T 细胞疗法，一些患者表现出了显著的临床改善，且获得了长期持续的益处。这些令人振奋的早期结果和正在进行的临床试验促使我们深入思考：为什么这些细胞不仅能在那些对现有抗 B 细胞药物无反应的抗体介导的 B 细胞神经系统疾病中显示出效果，甚至在那些存在非致病性抗体的患者中也有效，这意味着它们的作用机制甚至超越了仅仅针对 B 细胞。

CD19 CAR T 细胞实质上是一种经过基因修饰的 T 细胞，表达特殊的嵌合抗原受体。这些受体由四个不同的结构域组成： 1 ）抗原结合域，由单链可变片段 (scFv) 组成，能够特异性地高亲和力结合细胞表面抗原； 2 ）铰链区和跨膜区，连接细胞外抗原结合区与细胞内信号区； 3 ） CD3 ζ 活化区，介导 T 细胞活化并释放穿孔素或颗粒酶 B 等细胞毒性分子； 4 ）共刺激区域（ CD28 或 4-1BB ），产生 IL-2 促进 CAR T 细胞增殖并分化为记忆 T 细胞，确保其长期存活和持续疗效。这种设计使 CAR T 细胞能够识别并杀伤表达特定抗原的靶细胞，成为一种高效的免疫疗法。

自体 CAR T 细胞治疗的过程始于淋巴细胞分离术，收集患者的淋巴细胞，然后进行 T 细胞活化和基因修饰，通过 DNA 慢病毒载体将 CAR 的遗传序列插入 T 细胞。这些细胞在培养中扩增 6 周后，当它们已经转化为 CAR T 细胞时，会被回输给经过氟达拉滨和环磷酰胺淋巴清除预处理的住院患者。淋巴清除是必要的，它能减少患者体内的淋巴细胞数量，降低对细胞因子的竞争，从而使输注的 CAR T 细胞能够高效扩增。

尽管目前的神经免疫治疗在僵人综合征等自身免疫性神经疾病中取得了成功，但约 20%-30% 的患者要么不应答，要么在初始应答后由于疾病进展而使疗效下降。此外，所有免疫疗法都呈现出周期性治疗模式，需要每周、每两周、每月或每 3-6 个月进行一次给药，但每个维持周期结束时疗效会下降，或随时间推移而逐渐减弱，最终可能导致永久性残疾。从患者角度看，这些周期性治疗模式意味着每次给药间隔期间的 " 疗效减退 " 、每次注射后可能出现的不良反应以及需要静脉通路或输液港等，这些因素共同阻碍了患者日常生活中的正常感。因此，那些疾病进展、对现有治疗方法无效的神经自身免疫疾病患者是 CAR T 细胞治疗的适宜候选者。

CD19 CAR T 细胞治疗具有独特性，主要体现在五个方面：首先，它能在组织内产生深远影响。当前使用的各种抗 B 细胞单克隆抗体在外周血 B 细胞清除与组织渗透不足之间存在差异。而 CD19 CAR T 细胞能迁移到常被生理屏障（如骨髓和血脑屏障）保护的关键疾病特异性区域。淋巴结活检显示，与利妥昔单抗相比，只有 CAR T 细胞治疗组能实现完全的 B 细胞清除，支持其具有清除与重症肌无力相关的胸腺 B 细胞的潜力。它们在中枢神经系统的持续存在还可以通过清除浸润性淋巴滤泡（如多发性硬化症中见到的脑膜异位滤泡）和驱动慢性 CNS 炎症的驻留 B 细胞来减轻慢性神经炎症和神经变性，而这些细胞通常无法被已批准的抗 B 细胞抗体如利妥昔单抗、奥瑞珠单抗或奥法妥木单抗所触及。

其次， CAR T 细胞能提供持续性益处。治疗性抗体的半衰期有限，因此需要反复输注。相比之下， CAR T 细胞是 " 活细胞 " ，它们不断增殖，几乎没有耗竭，变成可持续数年的记忆细胞，提供长期疾病控制和持续益处，无需因疗效下降而进行再治疗，这使人们不禁要问它们是否甚至能够根除自身免疫性疾病。

第三， CAR T 细胞能够实现特异性 B 细胞靶向治疗。当前的抗 CD20 单克隆抗体虽然能靶向表达 CD20 的记忆 B 细胞，但不能靶向负责自身抗体产生的浆母细胞和长寿命浆细胞，因为这些细胞多为 CD19 阳性但 CD20 阴性；这就解释了为什么利妥昔单抗在僵人综合征和乙酰胆碱受体阳性重症肌无力的对照试验中失败。相比之下， CD19 CAR T 细胞能清除最广泛的 B 细胞，包括致病性浆母细胞和浆细胞，使其适用于靶向所有抗体，包括 IgG4 亚类。重要的是，不表达 CD19 （而是表达 B 细胞成熟抗原、 CD38 和 CD138 ）的长寿命骨髓浆细胞和浆母细胞不受影响，这解释了为什么 CD19-CAR T 细胞不影响已建立的体液免疫保护储存库，并保留了疫苗诱导的 IgG 抗体。

第四， CAR T 细胞具有全局性作用，超越了仅针对 B 细胞的范畴。所有现有的生物制剂和单克隆抗体都靶向特定细胞或细胞因子，如 T 细胞、 B 细胞、免疫球蛋白、细胞因子或补体。而 CAR T 细胞则更为独立地发挥作用，对所有关键免疫因素产生全局性作用。研究表明， CD19 CAR T 细胞不仅能改善实验性过敏性脑脊髓炎，还能彻底清除外周组织和 CNS 中的 B 细胞，证明其临床益处独立于抗原特异性 B 细胞，并强调 CD19 CAR T 细胞即使在没有致病性抗体的情况下也是有效的。这些数据解释了为什么 CD19-CAR T 细胞在同时患有 GAD 抗体阳性 SPS 和 AChR 阳性 MG 的患者中有效，并且在慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、肌炎、多发性硬化症和红斑狼疮等疾病中显示出有效性，尽管这些疾病中没有观察到特异性抗体，提示它们在调节活化或调节性 T 细胞方面也发挥作用。

最后， CAR T 细胞有望实现免疫重置。 CAR T 细胞扩增和 B 细胞消融的动态导致一个幼稚的、非类别转换的 B 细胞系统，伴随循环浆母细胞的消失和持续的抗体减少，这些共同支持了 CD19 CAR T 细胞疗法可诱导免疫重置的观点。尽管 CAR T 细胞针对的是致病性和非致病性 B 细胞，但通过清除引发原始抗体产生的与疾病相关的 B 细胞克隆，重启 B 细胞系统提供了根除致病性 B 细胞自身免疫的可能性。基于基因和蛋白质组学表达的初步证据表明， CD19 CAR T 细胞还有调节细胞毒性 CD8+T 细胞的潜力，将免疫细胞亚群的表达谱转向健康状态。

CAR T 细胞治疗的主要副作用是细胞因子释放综合征 (CRS) ，这是一种全身性炎症反应，表现为发热、寒战、心动过速、细胞水肿、低血压和低氧血症，伴随炎症生物标志物如 C 反应蛋白、铁蛋白和 IL-6 升高，通常在输注后的第一周内观察到。 CRS 较为常见，需要住院监测一周；然而，由于淋巴癌环境的关系，在恶性肿瘤患者中更为严重，而在神经自身免疫性疾病中则相对较轻。 CRS 对解热药、皮质类固醇和托珠单抗（一线治疗）有反应；如果 CRS 持续存在，可考虑使用 IL-1 受体拮抗剂阿那白滞素。免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 可发生在约 27% 的恶性肿瘤治疗患者中，其中约 10% 表现为严重神经毒性，这是由于血脑屏障通透性增加，使促炎细胞因子进入 CNS ，引发脑水肿，需要类固醇和阿那白滞素治疗。然而，在自身免疫疾病的治疗中尚未报告 ICANS ，与恶性肿瘤相比， CAR T 细胞在自身免疫疾病中的总体毒性特征相当有利。

尽管自体 CD19 CAR T 细胞疗法的成功令人印象深刻，但其应用受到可及性、成本、将提取细胞转化为 CAR T 细胞的耗时过程、住院需求以及需要在细胞治疗和血液学 / 肿瘤学方面有协调的医疗团队、设施和专业知识等因素的限制。然而，这些困难现在正在通过工业界和学术界的协作努力稳步克服，主要由 CAR T 细胞在逆转难治性自身免疫性疾病方面的独特效果、持续益处和相对安全性所驱动。

虽然 CD19 CAR T 细胞在神经系统疾病中的经验仅限于少数重症肌无力、僵人综合征、肌炎、多发性硬化症、视神经脊髓炎谱系疾病和脑炎的病例研究，但临床试验正在扩展到大规模研究，这引发了人们的热情，认为 CAR T 细胞将对神经自身免疫性疾病的治疗产生重大影响。已报告的两例僵人综合征病例以及正在进行的 II 期僵人综合征试验中观察到的一些有希望的效果不仅加强了这一期望，还将其扩展到所有神经自身免疫性疾病，作为逆转进行性残疾并诱导长期益处的手段，为 CAR T 细胞疗法将改变我们的治疗算法提供了强烈的愿望和希望，将应用的治疗转向残疾发展的早期阶段，一旦患者达到难治状态，就及早介入，而不是等待疾病进一步发展，降低显著改善的机会。

最令人兴奋的是 " 一石二鸟 " 的现象。观察显示 CD19 CAR T 细胞不仅能帮助一种自身免疫性疾病，还能同时治疗同一患者的两种具有不同机制的并发自身免疫性疾病，如僵人综合征和重症肌无力、类风湿性关节炎和重症肌无力，或重症肌无力和 Lambert-Eaton 肌无力综合征。这提供了另一个令人兴奋的维度，因为约 25%-30% 的僵人综合征患者存在重叠的自身免疫性疾病，其他自身免疫性神经系统疾病也有类似比例。这种对两种不同的、免疫学上活跃的疾病的治疗益处，每一种疾病都对同一患者的整体残疾进展有贡献，与 CD19 CAR T 细胞超越 B 细胞的全局作用一致，增加了 " 一石二鸟 " 的独特优势，进一步强化了它们日益扩大的前景。

总结来看， CD19 CAR T 细胞疗法在神经自身免疫性疾病特别是难治性僵人综合征中展现出了前所未有的治疗潜力。这种疗法不仅能克服现有治疗方法的局限性，还能通过靶向 B 细胞谱系、穿透生理屏障、提供持久效果以及可能重置免疫系统等多种机制产生全面的治疗效果。尽管目前仍存在一些挑战，如治疗可及性和潜在毒性问题，但随着研究的深入和临床经验的积累， CAR T 细胞疗法有望成为难治性神经自身免疫性疾病治疗领域的重要突破，为患者提供新的希望。

核心知识点

Promising Effects of CAR T-Cell Therapy in Refractory Stiff Person Syndrome and a Hopeful Future for All Neuroautoimmunities. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm . 2026 Jan;13(1):e200511.

来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652606408&idx=1&sn=4f8179bae8bbf02fef9432975762b67b&chksm=84ba4174b3cdc862bca05dc2b1e75558acfeb29ae1046f683b2d21b31d029f986e8b086707be#rd

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