前沿进展丨慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病的新疗法

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Dec 2, 2024

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慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy，CIDP）是一种异质性较强的免疫介导性周围神经病，目前具体机制尚未完全明了。患者通常表现为渐进性或复发性四肢运动和感觉功能障碍。确诊依赖于临床特征、电生理检查和实验室标志物的综合评估。

1.静脉注射免疫球蛋白（IVIG）

IVIG在CIDP治疗中已被证明安全有效，有效率约为70%。常见副作用包括头痛、发热、高血压，罕见情况下出现血栓栓塞。治疗初期通常需要大剂量且频繁的IVIG输注，包括初始负荷和维持治疗，这增加了不良事件风险和医疗成本。Van Schaik等人（2018年）在一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验（PATH）中，评估了皮下注射免疫球蛋白在CIDP维持治疗中的有效性，结果显示治疗组的病情稳定率显著高于安慰剂组。Bril等人（2023年）在ADVANCE-CIDP 1随机对照试验中，研究了透明质酸酶辅助的10%皮下注射免疫球蛋白作为CIDP维持治疗的疗效，结果显示治疗组的神经功能评分有显著改善。

2.糖皮质激素

尽管长期使用糖皮质激素的风险相当大，但仍然是CIDP治疗的基石之一。Van Schaik等人（2010年）在PREDICT研究中，比较了大剂量静脉地塞米松与标准剂量泼尼松治疗CIDP的疗效。结果显示，两种方案在改善功能和神经传导速度方面效果相当，但大剂量地塞米松可能更快地诱导缓解。

3.血浆置换

PLEX通过去除循环中的病理抗体和免疫复合物，对CIDP患者的症状有迅速的改善效果，特别适用于对IVIG和类固醇治疗无反应的患者。

这些传统治疗方法的局限性在于需要长期、间歇性给药，不便且昂贵。此外，它们无法完全阻止疾病的进展和轴索变性，导致患者可能出现累积性残疾。

4. 非激素免疫抑制剂

如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和环孢素等，在CIDP中的应用主要是基于其在其他自身免疫性疾病（如多发性硬化症、重症肌无力和类风湿性关节炎）中的成功经验。Cochrane综述总结了这些药物在CIDP中的应用，但由于试验设计的不足（如样本量小、缺乏对照组和随访时间短），尚无法得出明确的结论。

各种新型治疗方法的探索

1.B细胞和/或浆细胞删除治疗

（1）利妥昔单抗（Rituximab）：是一种嵌合型抗CD20单克隆抗体，通过消除B细胞来减少病理性抗体的产生。初步研究表明，利妥昔单抗在难治性 CIDP 患者中可能有效。一项小规模的回顾性研究发现，接受利妥昔单抗治疗的 CIDP 患者在治疗后表现出显著的肌力改善和病情稳定。然而，由于研究规模较小，且缺乏随机对照试验的数据，尚需更多研究支持。

（2）达雷木单抗（Daratumumab）：是抗CD38单克隆抗体，主要靶向浆细胞，减少抗体的生成。初步的临床前研究显示，达雷木单抗能够显著减少浆细胞数量和抗体水平，显示出潜在的治疗前景。然而，针对CIDP的具体临床试验仍处于早期阶段。

（3）蛋白酶体抑制剂：靶向长寿命的浆细胞，可减少自身抗体产生。在一项10例难治性CIDP的治疗中，硼替佐米能使6例患者病情稳定，并在1年后改善了其中4例的临床和电生理参数，副作用不明显。然而，剂量依赖性的药物性周围神经病仍需要在使用硼替佐米的过程中予以注意。

2.补体系统抑制剂

（1）依库珠单抗（Eculizumab）：是抗C5单克隆抗体，阻断补体级联反应，防止MAC的形成，减少细胞溶解和神经损伤。在阵发性睡眠性血红蛋白尿症等补体介导的疾病中，依库珠单抗显示出显著疗效。尽管其安全性和耐受性良好，多灶性运动神经病疗效不明显，日本的吉兰-巴雷综合征临床试验中依库珠单抗未能达到主要终点。在CIDP中，其疗效尚处于早期研究阶段，需要更多临床试验数据支持。

（2）Riliprubart（SAR445088）：是一种人源化的抗C1s 的IgG4单克隆抗体，能够抑制经典补体途径，同时保持凝集素和替代途径的完整性，从而减少副作用。目前正在进行一项针对难治性和初治CIDP患者的二期临床试验，初步数据显示，88%的标准治疗（SOC）参与者（使用糖皮质激素/免疫球蛋白）在切换至riliprubart后病情有所改善或保持稳定，其中44%（N=11/25）改善。50%的SOC疗效不佳者对riliprubart反应良好。

3.FcRn抑制剂

（1）艾加莫德（Efgartigimod）：是一种源自IgG1的Fc片段，能够与FcRn结合，从而阻止与IgG的相互作用，促使IgG被溶酶体降解，降低病理性抗体的水平。单次给药可将血清IgG水平降低50%，而重复给药则可在2周内实现高达75%的降低。ADHERE研究表明，与安慰剂相比，皮下注射efgartigimod显著降低了复发风险（27·9% vs 53·6%]），该药物已于2024年在美国获批用于治疗CIDP。

4. 嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法

自体T细胞经过基因修改，表达CAR受体，能够识别并结合细胞表面特定蛋白（目前临床实践中主要是CD19）。CAR T细胞被扩增后重新输注到患者体内。抗原的识别导致T细胞信号传导的传播，包括共刺激域，从而引发细胞激活、增殖和获得效应功能。在自身免疫疾病中的治疗效果与B细胞抑制的深度和范围有关，CAR T疗法可以通过对CD19的高效靶向作用，更有效地抑制自身免疫疾病中的B细胞和部分浆细胞。

免疫效应细胞相关神经毒性综合征和细胞因子释放综合征是CAR T疗法的两种高频并发症，发生在约40%–80%的治疗患者中。新一代CAR T疗法正在寻求优化共刺激域，以增强治疗效果，同时使并发症最小化。至今，文献中尚未报告CAR T细胞用于CIDP患者的研究，或许是由于与治疗相关的显著风险以及CIDP并非致命性疾病。

挑战和困难

CIDP的研究和新疗法的开发面临多重挑战，主要包括：① 患者招募困难：作为一种罕见疾病，招募足够的患者参与临床试验非常耗时。例如，FORCIDP 3期试验花费了超过3年时间才招募到106名参与者，招募时间被延长至4.5年。② 准确诊断的困难：缺乏可靠的生物标志物来准确测量疾病活动性、区分CIDP与其他神经病变或评估治疗反应。这阻碍了识别合适的临床试验患者。③ 临床结局指标的局限性：疾病活动性的测量通常依赖于功能量表，这些量表可能对临床症状变化不敏感，缺乏复刻性，增加了评估的难度。④ 试验设计的复杂性：在以IVIG作为标准治疗的临床试验中，IVIG的“安慰剂效应”可能削弱了试验检测真实疗效的能力。此外，患者可能在撤药后仍保持稳定，影响对照组的比较。⑤ 疾病的异质性：CIDP代表一系列临床和病理上异质的疾病，病理机制复杂且未完全理解。这种异质性导致针对单一机制的治疗效果参差不齐。

展望

CIDP的治疗正处于快速发展的阶段，新型靶向疗法（如FcRn抑制剂和补体抑制剂）为患者提供了新的希望。然而，CIDP的异质性、患者招募困难以及缺乏生物标志物等问题仍然是研究和治疗的主要障碍。未来，通过开发特异性生物标志物、推进个性化治疗和优化临床试验设计，有望进一步改善CIDP患者的治疗效果和生活质量。

参考文献：

Noveltherapies in CIDP. J Neurol Neurosurg Psychiatry.2024 Oct 2:jnnp-2024-334165.

来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652604340&idx=1&sn=fde9fb4eda67a9265d490c0fa05dbecd&chksm=84ba4908b3cdc01e3b28968e602a591dc1933efe1a884157c805e8d77e734b32b9a6db9ac022#rd