前沿进展丨糖尿病神经病变的免疫机制解析与治疗前沿

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Feb 4, 2026

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糖尿病神经病变(diabetic neuropathy, DN)作为糖尿病最常见且最具致残性的慢性并发症之一，其复杂的发病机制长期以来一直是医学研究的焦点。这篇发表于《 Journal of Neurology 》的综述文章从免疫学视角系统性地梳理了DN的发病机制和最新治疗进展，为我们深入理解这一疾病提供了重要的理论框架和临床指导。

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随着全球糖尿病患病率的快速增长，预计到2050年全球糖尿病患者将超过10亿，而至少50%的糖尿病患者最终将发展为DN 。这一惊人的数据凸显了DN研究的迫切性。该综述特别强调了免疫和炎症反应在糖尿病相关神经损伤中的关键作用，这一观点的提出为传统的代谢性神经病变理论注入了新的活力。

从病理生理学角度来看，DN的发病机制呈现出多因素、多层次的复杂性。高血糖作为始动因子，通过诱发非酶促糖化反应，导致高级糖化终产物(AGEs)的过度累积。这些AGEs与其受体RAGE结合后，启动了一系列下游信号级联反应，包括ROS/NF-κB、JAK/STAT和PKC通路，促进氧化应激和慢性炎症的发生。这一过程不仅损伤神经元本身，还破坏了神经微环境的稳态，形成了损伤-炎症-损伤的恶性循环。

特别值得关注的是，该综述深入分析了巨噬细胞极化在DN发病中的作用。正常情况下，巨噬细胞在M1促炎型和M2抗炎型之间维持动态平衡。然而，在糖尿病状态下，AGEs-RAGE轴的激活使巨噬细胞向M1型极化倾斜，释放大量促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6，加剧局部神经炎症。相反，RAGE缺失可促进M2型巨噬细胞极化，对糖尿病诱导的神经病变产生保护作用。这一发现为靶向调节巨噬细胞极化的治疗策略提供了理论依据。

微血管结构改变是DN发病的另一关键环节。由于外周神经缺乏有效的自我调节机制，使其对缺血性损伤极为敏感。高血糖状态下，基底膜成分如IV型胶原、纤维连接蛋白和层粘连蛋白异常累积，导致毛细血管壁增厚，通透性降低，影响氧气和营养物质向神经组织的输送。同时，周细胞的功能障碍和凋亡进一步破坏了微血管的结构完整性。特别重要的是，基底膜增厚阻碍了神经生长因子(NGF)的转运，这为糖尿病神经病变长度依赖性模式提供了机制解释——远端感觉神经纤维由于代谢需求最大、转运距离最长，因此最易受到NGF供应不足的影响。

高血糖对免疫细胞功能的损害是DN发病机制中一个相对被忽视但极其重要的方面。该综述详细阐述了高血糖如何通过抑制免疫细胞迁移、改变病原体识别、降低病原体清除能力以及失调适应性免疫反应等多重机制削弱宿主防御能力。例如，高血糖可激活ROS和小GTP酶Rac1，抑制免疫细胞迁移；通过抑制Toll样受体等模式识别受体的表达，降低对病毒和细菌抗原的敏感性；促进中性粒细胞胞外陷阱的过早形成，消耗功能性中性粒细胞。这种全面的免疫抑制不仅解释了糖尿病患者感染易感性增加的现象，也为DN的发生发展提供了新的解释维度。

在分子层面，高血糖诱导的离子稳态紊乱是DN疼痛症状产生的重要机制。该综述揭示了电压门控钠通道表达和功能的异常改变：NaV1.3在胚胎期后重新表达并上调，增加神经元兴奋性；NaV1.6和NaV1.8的下调及功能异常，破坏正常的神经信号编码，促进异位放电。此外，高血糖还可损害ATP敏感性钾通道功能，进一步增加神经元兴奋性。这些发现为开发靶向离子通道的镇痛药物提供了分子靶点。

施万细胞作为外周神经系统的主要胶质细胞，在DN中表现出对高血糖的选择性易感性。高血糖可通过多种途径诱导施万细胞死亡，包括氧化应激介导的凋亡、MLKL磷酸化介导的坏死性凋亡、NLRP3炎症小体激活引起的细胞焦亡等。更为重要的是，高血糖显著损害施万细胞合成和分泌神经营养因子的能力，如NGF、神经营养素-3(NT-3)和睫状神经营养因子(CNTF)的产生明显减少，严重影响轴索再生和神经修复。

在治疗策略方面，该综述系统性地总结了当前可用的药物干预选择，体现了从症状缓解向机制干预转变的治疗理念。加巴喷丁类药物通过结合电压门控钙通道的α2δ亚基，抑制神经递质释放，已成为痛性DN的一线治疗药物。甲钴胺作为维生素B12的活性形式，通过促进轴索再生和髓鞘化修复受损神经纤维，但作为单药治疗的证据仍不足。 α-硫辛酸作为天然抗氧化剂，通过抑制脂质过氧化和氧化应激，改善神经血流，已被多个国家指南推荐用于DN治疗。

值得注意的是，该综述还介绍了一些具有创新性的治疗策略。本托胺(苯磷硫胺)通过阻断AGEs、PKC和多元醇通路三个主要的高血糖损伤途径，显示出良好的神经保护效果。醛糖还原酶抑制剂如依帕司他和雷尼司他通过抑制多元醇通路和氧化应激，在延缓神经传导功能下降方面表现出积极效果。传统中医药成分如黄芩苷的加入，体现了中西医结合治疗DN的新思路。

展望未来，该综述指出了几个具有前景的治疗方向。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂因其改善胰岛素敏感性、抗炎和抗氧化的生物学效应，被认为具有神经保护潜力。干细胞治疗，特别是间充质干细胞及其衍生的外泌体，通过分泌神经营养因子、免疫调节和改善局部炎症微环境等多重途径，在动物模型中显示出显著的神经修复能力。神经电刺激治疗如脊髓刺激和外周神经刺激，为非侵入性神经调节提供了新的选择。

然而，该综述也坦诚地指出了当前治疗的局限性。尽管在抗氧化治疗、改善微循环和代谢调节方面取得了一定进展，但整体疗效仍然有限，缺乏能够逆转神经损伤的特异性干预手段。这促使研究者们需要探索具有更强针对性和多样化机制的新治疗策略。

从临床实践的角度来看，该综述强调了多学科整合和精准个体化治疗的重要性。考虑到DN的多因子发病机制，单一治疗模式往往难以达到理想效果。联合治疗策略，如将神经电刺激与抗氧化剂或改善神经代谢的药物结合使用，可能产生协同效应，增强治疗反应。这种多模态干预策略代表了未来DN治疗的发展方向。

此外，该综述还提醒我们注意1型和2型糖尿病神经病变的差异性。 1型糖尿病的神经病变主要由自身免疫机制驱动，通常在较长的病程或血糖控制不佳后出现；而 2型糖尿病患者常在诊断时即存在神经功能障碍，且痛性神经病变更为常见。这种差异性提示我们需要制定个体化的治疗方案，根据不同类型的糖尿病调整治疗策略。

从方法学的角度，该综述还介绍了DN研究中重要的实验模型系统。链脲佐菌素诱导的1型糖尿病模型和肥胖相关的2型糖尿病模型为研究DN的免疫失调和慢性炎症提供了重要工具。体外研究中，高糖刺激的感觉神经元、施万细胞和神经元样细胞系被广泛用于探讨DN损伤机制。特别是人多能干细胞衍生的施万细胞和感觉神经元，为研究人类细胞反应和药物筛选提供了更具临床相关性的工具。

值得强调的是，该综述特别重视了血糖控制在维持免疫功能正常中的关键作用。严格的血糖控制不仅对代谢稳态至关重要，对保持正常的免疫能力同样不可或缺。这一观点提醒临床医生，在DN的防治中，血糖管理始终是基础和前提。

核心知识点：

1. 高血糖诱导的高级糖化终产物通过与RAGE受体结合，激活多条炎症信号通路，是DN发病的关键环节。临床上应重视血糖的平稳控制，避免血糖波动导致AGEs过度形成。同时，靶向AGEs-RAGE轴的治疗策略具有重要的临床应用前景。

2. 糖尿病状态下巨噬细胞向促炎M1型极化，释放大量炎症介质加重神经损伤。理解这一机制有助于开发免疫调节治疗策略，通过促进M2型极化或抑制M1型激活来保护神经功能。

3. 基底膜增厚、周细胞丢失和NGF转运受阻等微血管改变直接影响神经功能。临床治疗中应关注改善微循环的药物应用，如前列腺素E1、α-硫辛酸等，并重视糖尿病微血管并发症的综合防治。

4. 联合用药策略优于单一药物治疗：鉴于DN发病机制的复杂性，联合治疗策略显示出更好的疗效。临床实践中可考虑加巴喷丁类药物联合甲钴胺、α-硫辛酸等神经营养药物，或将抗氧化剂与改善微循环的药物组合使用。

5. 由于DN的进展性特点和神经损伤的不可逆性，早期识别和积极干预对改善预后具有决定性作用。临床医生应重视糖尿病患者神经功能的定期评估，及时发现亚临床神经病变并给予相应治疗。

6. 1型和2型糖尿病神经病变的发病机制和临床特点存在差异，治疗策略应相应调整。2型糖尿病患者更易出现痛性神经病变，而1型糖尿病患者更多表现为感觉缺失和运动障碍，治疗重点应有所不同。

Immunological mechanisms and therapeutic advances in diabetic neuropathy. J Neurol . 2026 Jan 29;273(2):105. doi: 10.1007/s00415-025-13594-z.

来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652606696&idx=1&sn=f649aa36d6f61a66c3fb45a817a98f90&chksm=84ba5e54b3cdd7421c9ed4dc28655474115bf1049d88d7d1b2f0915001ac1b0c36c3753cdf42#rd

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