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May 21, 2025
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强直性肌营养不良症 1 型（ DM1 ）是一种由 DMPK 基因三核苷酸重复扩增 引发的常见遗传性多系统疾病，影响全球约 万分之一 的人口。实际携带致病基因突变的人数可能远高于临床确诊病例。该病不仅是肌肉遗传病中最为常见的一型，其表现也极为复杂，累及 骨骼肌、心脏、呼吸系统、内分泌、眼部及中枢神经系统 ，因此给患者及其家庭带来了巨大的身心和社会负担。随着分子
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强直性肌营养不良症 1 型（ DM1 ）是一种由 DMPK 基因三核苷酸重复扩增 引发的常见遗传性多系统疾病，影响全球约 万分之一 的人口。实际携带致病基因突变的人数可能远高于临床确诊病例。该病不仅是肌肉遗传病中最为常见的一型，其表现也极为复杂，累及 骨骼肌、心脏、呼吸系统、内分泌、眼部及中枢神经系统 ，因此给患者及其家庭带来了巨大的身心和社会负担。随着分子机制和临床管理水平提升， DM1 的研究和治疗迎来了转型与突破的关键时期。近期《 Curr Opin Neurol》杂志发表综述对最新进展进行梳理和总结，现解读如下。
DM1 发病机制的核心在于 DMPK 基因 CTG 重复的异常扩增，继而导致 细胞内有毒 RNA 的异常聚集，干扰了 RNA 剪接调控因子的正常功能 ，从而引发组织和系统广泛受损。这种 “ 毒性 RNA 获得功能 ” 机制是 DM1 特色病理。 DM1 不仅临床表现高度异质，还可依起病年龄分为 先天型、儿童型、经典成人型和亚临床型 ，各分型间临床表现及结局差异明显： 早发型更常见认知和行为障碍、嗜睡等中枢神经系统症状 ， 成人型则以骨骼肌症状为主 。 患者最终死亡多因呼吸、心脏并发症或肿瘤 。
自然病程的深入了解对于临床试验设计和疗效评估都是基础。大规模队列研究观察到患者肌力呈进行性下降，尤以远端肢体影响突出，肌强直症状随之减轻，提示肌力丧失与其缓解有关。儿童期尤其是先天型患者多合并骨骼肌无力、智力低下和骨骼畸形，呼吸不全是影响生存的决定性因素，中位生存期显著缩短。
心脏并发症是 DM1 最为严峻的致命风险来源。大量研究证实 超过一半患者随访 10 年内会发生心脏电传导异常、房颤或房扑，且风险与年轻、男性及 CTG 重复数增多相关 。美国数据显示， DM1 患者无论成人或儿童对心脏植入电子设备的需求都远高于一般人群。因此，心电图、 Holter 和超声心动图等常规心脏监测至关重要。目前虽然有创电生理检查可帮助风险分层，实际预测作用有限，无创的心脏磁共振评估纤维化等指标已显示潜力。需要指出的是，心脏结局受多因素影响，例如呼吸衰竭和营养状况同样不可忽视。
呼吸系统问题在 DM1 患者中也极其常见，由呼吸肌无力、气道阻塞或中枢调控障碍共同致病。尽管无创机械通气可以明显改善呼吸功能，但患者依从性仍然不足，当前研究发现其高低组在多项呼吸学参数上没有差异，焦虑而非认知障碍可能更影响依从性。吸气肌训练短期可增加最大通气和吸气压，但主观问卷反映的症状未见改善，提示结局指标仍需优化。日间嗜睡症状广泛存在，影响患者生活质量，虽其与呼吸障碍的精确关联尚不明确，但仍提示应作全面呼吸评估。
认知障碍和行为异常是 DM1 的重要非肌肉表型，早发型尤其显著，对患者自理能力和生活质量有深远影响。整合性分析显示近一半 DM1 患者存在智力低下，发病越早影响越大，先天型自闭症谱系障碍发生率明显升高，而注意缺陷多动障碍在各年龄组均有发生。患者认知障碍可以分为执行功能受损为主和广泛损害型，这并不与 CTG 重复数或起病年龄直接相关，但脑容量和影像学改变显示其生物基础真实存在。社会认知、心智化功能等损害亦有定量证据支持，提示需要神经影像等多模态指标评估中枢神经受累。
诸多系统的累及贯穿 DM1 疾病始终： 周围神经病变常见，约半数患者表皮内神经纤维减低，与慢性神经性疼痛密切相关 。儿童患者常见泌尿生殖及消化道功能障碍。代谢与血糖异常同样值得关注，连续血糖监测揭示其潜在代谢受损。 眼部不仅表现为白内障，还包括轻度角膜改变和视网膜灌注不足 ，这些都与基因突变有关。
DM1 的疾病负担巨大，不仅表现在患者自身体征和多系统损伤，还给家庭和照护者带来沉重的社会心理压力。多项流行病学调查提示， DM1 患者住院、急诊和门诊就诊率均显著高于一般人群，心血管和呼吸系统等并发症为住院主因，提示健康管理和疫苗预防急需加强。此外， DM1 相关癌症风险也随时间不断累积 ，包括脑肿瘤、甲状腺、内分泌、女性生殖系统及皮肤癌等在内的多种肿瘤发病率均显著升高，呼唤完善癌症筛查和早期干预机制，以提升患者预后。
随着疾病机制的逐步揭示，生物标记物的开发成为 DM1 临床试验的热点。 传统结局指标如肌力、步行距离 等逐渐被更多分子及影像生物标志物补充和替代。其中 心肌、骨骼肌活检分析 RNA 异常剪接指数，与运动能力密切相关 ，为预后和疾病修饰药物的疗效评估提供了敏感指标。此外， 1 型肌纤维萎缩和自噬标志物与 DM1 患者 3 年肌力下降相关， LC3BII/LC3BI 比率有望成为肌肉减少的生物标志物。影像学如 MRI 早期检测到肌肉炎症和萎缩改变，有助于筛选高风险患者。新型无创标志物如尿液外泌体的代谢组学改变，为未来 DM1 管理带来可能。
目前 DM1 尚无有效的疾病修饰治疗。在药物开发方面， 核酸基因治疗药物（如反义寡核苷酸和 siRNA ）逐步进入临床，一代产品因肌肉靶向能力欠佳而未能取得实质进展 ，二代药物如 Dyne 和 Avidity 公司的产品正处于关键验证阶段。 小分子药物如 GSK3β 抑制剂（ tideglusib ）、二甲双胍已显示一定安全性和生物学效果，抗生素红霉素能有限改善分子生物标记 。 美西律等钠通道阻滞剂可用于改善肌强直症状 ，临床应用时需评估个体心脏安全风险。药物治疗总体以缓解症状、延缓进展为主，新的疾病修饰药物仍处于临床验证早期。
非药物干预在 DM1 管理中同样关键。运动康复项目（包含有氧、抗阻和平衡训练）可以明显改善患者的运动能力、疲劳和心理健康。多组分康复及认知行为疗法在大样本随机试验中显示长期受益。此外，新型康复技术如机器人辅助手部训练在小样本研究中也被证实有效。运动和康复干预对于患者能力维持和生活质量显著提升，仍需更多循证标准和长期随访研究以完善推荐。
DM1 作为一种多系统变异性强的慢性遗传病，目前管理以对症和支持为主。尽管缺乏根治疗法，随着分子机制澄清及多种药物和非药物干预同步推进，未来管理理念必将日益综合和个体化。多学科团队、精准生物标志物及规范康复训练的结合，是提升 DM1 患者生活质量和生存时间的希望所在。
参考文献：
Update on the clinical and therapeutic aspects of myotonic dystrophy type 1. Curr Opin Neurol. 2025 May 19. doi: 10.1097/WCO.0000000000001374.
来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652605555&idx=1&sn=7ca8c1e6d77d0acb835c9d76c3221fe6&chksm=84ba42cfb3cdcbd9085e1f4d5495a5ea2cfa405235ceaee291af1c4838d0e83bc1fc5b9002ac#rd
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