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May 15, 2025
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il6-neuroimmune-satralizumab
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白介素 -6 （ IL-6 ）是一种由 多种先天性和适应性免疫系统细胞 产生的 多功能 细胞因子，在 免疫调节、炎症反应、代谢过程 以及多个器官和系统的细胞功能中扮演着重要角色。研究表明， IL-6 通过多种信号转导通路发挥作用，如 JAK/STAT 和 NF-κB 信号通路 ，这些通路的相互作用构成了 IL-6 不同生物学功能的基础。值得注意的是， IL-
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白介素 -6 （ IL-6 ）是一种由 多种先天性和适应性免疫系统细胞 产生的 多功能 细胞因子，在 免疫调节、炎症反应、代谢过程 以及多个器官和系统的细胞功能中扮演着重要角色。研究表明， IL-6 通过多种信号转导通路发挥作用，如 JAK/STAT 和 NF-κB 信号通路 ，这些通路的相互作用构成了 IL-6 不同生物学功能的基础。值得注意的是， IL-6 在免疫反应和炎症中扮演着 " 双重角色 " ，既具有促炎症作用，也具有抗炎症作用，这种多样性使其成为理解神经免疫疾病发病机制和开发靶向治疗药物的关键。近期本团队在《 Autoimmun Rev》杂志上发表综述， 阐释了IL-6在神经免疫性疾病中的作用，梳理了其在病理生理过程中的多重参与机制，并着重讨论了靶向IL-6的单克隆抗体药物萨特丽珠单抗（satralizumab）在治疗中的突破与挑战。
IL-6 在先天性和适应性免疫中起着重要的调节作用。它能 增强中性粒细胞的趋化行为、促进自噬并增强杀菌效果；促进巨噬细胞极化并抑制巨噬细胞焦亡 。在适应性免疫中， IL-6 与 TGF-β 协同作用，诱导 CD4+T 细胞分化为 Th17 细胞，同时拮抗性地抑制其分化为调节性 T 细胞（ Treg 细胞） 。通过这种方式， IL-6 调节 Th17 细胞和 Treg 细胞之间的平衡 ，从而实现 CD4+T 细胞在抵抗细菌感染和抑制自身免疫反应中的功能作用。
IL-6 通过两条主要信号通路发挥作用： 经典信号通路和反式信号通路 。在经典信号通路中， IL-6 与膜结合的 IL-6 受体（ mIL-6R ）结合，然后与糖蛋白 130 （ gp130 ）形成三聚体复合物，激活 JAK/STAT 信号通路 。在反式信号通路中， IL-6 与可溶性 IL-6 受体（ sIL-6R ）结合，然后与细胞表面的 gp130 相互作用，使不表达 mIL-6R 的细胞也能对 IL-6 产生反应 。这种反式信号通路扩展了 IL-6 的作用范围，参与许多生理和病理过程，包括炎症、自身免疫疾病和肿瘤发生。
视神经脊髓炎谱系疾病（ NMOSD ）是一种与水通道蛋白 -4 （ AQP4 ） IgG 相关的中枢神经系统炎性疾病。 AQP4 IgG 与星形胶质细胞上的 AQP4 相互作用形成免疫复合物，引发炎症反应。具体来说，补体系统的激活介导了巨噬细胞的吞噬作用和 NK 细胞的抗体依赖性细胞毒性（ ADCC ）功能，促进炎症细胞浸润和炎症介质释放，以及损害血脑屏障（ BBB ）的完整性，允许更多炎症细胞和因子进入中枢神经系统。由此导致的星形胶质细胞损伤和中枢神经系统炎症导致髓鞘脱失和神经元损伤，表现为视神经炎或长节段横贯性脊髓炎。攻击部位的不同决定了 NMOSD 的临床症状，可包括视力下降、肌肉无力和感觉异常等。
多项研究表明， IL-6 在 NMOSD 的病理过程中发挥重要作用。 NMOSD 患者和实验动物模型的血清和脑脊液（ CSF ）中 IL-6 浓度显著升高。 IL-6 和 IL-6R 的过度表达与 NMOSD 的疾病严重程度相关。表现出严重无力（医学研究委员会 [MRC]≤2 ）的 NMO 患者的 CSF IL-6 水平更高。在复发期间， NMOSD 患者的血清 IL-6 水平显著增加。急性发作期间， sIL-6R 的水平也增高。体外和体内诱导实验证明， IL-6 的过度表达与 NMOSD 的发病机制和疾病进展相关。
重症肌无力（ MG ）是一种常见的自身免疫性神经肌肉接头（ NMJ ）疾病，主要是乙酰胆碱受体自身抗体针对突触后膜上的乙酰胆碱受体（ AChR ）所致。这些自身抗体与受体结合，导致补体介导的突触后膜损伤、内化和 AChR 降解、以及 AChR 簇集的直接阻断，最终导致神经肌肉传递障碍和肌肉无力。 IL-6 在 MG 的病理生理过程中起着关键作用，通过促进自身抗体产生、引起 NMJ 结构变化和功能障碍发挥作用。 MG 患者的血清 IL-6 水平显著升高，并与疾病严重程度相关。
萨特丽珠单抗是一种重组人源化 IgG2 单克隆抗体，靶向并抑制 IL-6 受体。它通过特异性结合 sIL-6R 和 mIL-6R ，从而在抗原 - 抗体相互作用阶段抑制 IL-6 的经典和反式信号通路，减少自身免疫反应。萨特丽珠单抗是在托珠单抗的基础上设计的，采用了新型抗体技术，延长了抗体半衰期。 给药方式为皮下注射，剂量方案为前 3 次每 2 周 120 毫克（第 0 、 2 和 4 周），之后每 4 周 120 毫克 。 2020 年 8 月， FDA 批准萨特丽珠单抗用于治疗 AQP4 抗体阳性的 NMOSD 。
体内实验表明，应用萨特丽珠单抗阻断 IL-6 信号可以抑制 T 细胞向脊髓迁移，防止 BBB 通透性增加，从而预防 NMOSD 的发作。随机、双盲、多中心 III 期临床试验目前有 2 个，包括与基线免疫抑制剂联合使用萨特丽珠单抗（ SAkuraSky ）和单药治疗（ SAkuraStar ）的 RCT 研究。结果证实了萨特丽珠单抗单药治疗 NMOSD 的安全性和有效性。 方案定义的复发（ PDRs ）作为主要终点，在两项研究中均显著减少。相对于安慰剂， SAkuraStar 研究中萨特丽珠单抗降低了 55% 的 PDR 风险， SAkuraSky 研究中降低了 62% 的 PDR 风险 。特别是对于 AQP4 抗体阳性的患者，效果更为显著。
对于重症肌无力，萨特丽珠单抗的 III 期临床试验（ LUMINESCE ）也发布了结果，证明了其对乙酰胆碱受体（ AChR ）抗体阳性患者的疗效。与安慰剂组相比，萨特丽珠单抗组的 MG-ADL 和 QMG 得分显著降低。值得注意的是， MG 和 NMOSD 共病的发生率显著高于随机概率预期 ，表明这两种疾病之间存在共同的自身免疫易感性。然而，目前关于共病患者的治疗主要涉及皮质类固醇和免疫抑制剂，而萨特丽珠单抗在管理 MG-NMOSD 共病中的应用尚未被记录。
除了 NMOSD 和 MG ，萨特丽珠单抗在其他神经免疫疾病中也具有潜在应用价值。自身免疫性脑炎（ AE ）包括一组由针对神经元细胞内或表面抗原的自身抗体介导的中枢神经系统自身免疫性疾病。最常见的 AE 亚型是抗 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体（ NMDAR ）脑炎。 中和 IL-6 限制了 AE 的进展和残疾发展 。目前正在进行一项 III 期临床试验，研究萨特丽珠单抗在治疗抗 NMDAR 或抗富含亮氨酸的胶质瘤失活 1 （ LGI1 ）脑炎中的疗效、安全性、药代动力学和药效学。
此外，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（ MOG ） -IgG 相关疾病（ MOG-AD ）是一种由针对 MOG 的抗体引起的中枢神经系统自身免疫性疾病，通常表现为视神经炎、横贯性脊髓炎和脑炎。 MOG-AD 与 NMOSD 共享部分血清学标志物，表明两种疾病之间可能存在共同的发病机制。 多项研究观察到 MOG-AD 患者的 CSF 中 IL-6 水平升高 。一项回顾性分析证明了 IL-6 抑制治疗在降低 MOG-AD 患者的年化复发率（ ARR ）和 EDSS 评分方面的有效性。
多发性硬化症（ MS ）是另一种慢性炎症性中枢神经系统脱髓鞘疾病。特征性的病理特征是静脉周围炎症病变，导致脱髓鞘斑块。 MS 患者的血清和 CSF 中 IL-6 浓度增加，其水平与疾病严重程度、活动性和预后相关 。 CNS 中的 IL-6 主要位于与常驻型胶质细胞相关的活动性斑块中，提示其在局部免疫反应和脱髓鞘过程中的作用。在 MS 的小鼠模型中， IL-6 阻断通过抑制抗原特异性 Th17 和 Th1 细胞，防止疾病发展 。
慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根病（ CIDP ）是一种主要影响周围神经的神经免疫性疾病。自身免疫反应导致神经脱髓鞘，引起肌肉无力和感觉异常。 CIDP 患者的血清、 CSF 和神经活检样本中检测到 IL-6 水平升高。血清 IL-6 水平与 CIDP 的临床严重程度相关。
萨特丽珠单抗在 NMOSD 和其他临床研究中治疗疾病的潜在机制包括调节 T 细胞分化，减少向 Th17 细胞的转变，促进 Treg 细胞分化，减少自身抗体产生，以及缓解小胶质细胞过度激活，最终抑制过度的炎症反应。
来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652605532&idx=1&sn=c83f5620d02a672d367c50b34c6f9335&chksm=84ba42e0b3cdcbf6e553ac27d3b3f86bd145032d4ead88843977627cab50bcbc6c86132a3baf#rd
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