前沿进展丨单克隆免疫球蛋白相关性肌病的认识进展（上）

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Sep 22, 2025

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前沿进展

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单克隆免疫球蛋白相关性肌病（ Monoclonal Gammopathy-Associated Myopathies, MGAMs ）是一组罕见但可治疗的肌肉疾病，其特点是与单克隆免疫球蛋白病相关，通过针对异常浆细胞克隆的治疗或免疫调节治疗可获得良好预后。单克隆免疫球蛋白病是指血液或尿液中存在单克隆蛋白（ M 蛋白或副蛋白），这是由异常浆细胞克隆增殖引起的，导致整个免疫球蛋白分子（ IgM 、 IgG 、 IgA 、 IgE 或 IgD ）或仅免疫球蛋白轻链（ κ 或 λ ）分泌增加。未确定意义的单克隆免疫球蛋白病（ MGUS ）是最常见的单克隆免疫球蛋白病，定义为：（ 1 ）无器官损害；（ 2 ）骨髓浆细胞 <10% ；（ 3 ）血清单克隆蛋白 <3 g/dL 。 MGUS 在 50 岁以上人群中的患病率约为 3.2% ， 70 岁以上人群中约为 5.3% ，每年有约 1% 的风险进展为多发性骨髓瘤、免疫球蛋白轻链（ AL ）淀粉样变性或其他淋巴增殖性疾病。

长期以来，单克隆免疫球蛋白病患者可发生周围神经病变已得到广泛认识，而副蛋白性肌病则相对罕见，易被忽视，诊断难度更大。虽然临床指南建议在评估远端对称性多发性神经病变时筛查单克隆免疫球蛋白病，但对于肌病患者，由于缺乏共识，可能不会进行单克隆免疫球蛋白病的检查。 MGAMs 包括四种不同亚型：轻链（ AL ）淀粉样变性肌病、散发性晚发性杆状体肌病（ SLONM ）、硬化黏液水肿相关肌病和近期报道的单克隆免疫球蛋白相关性糖原贮积肌病（ MGGSM ）。当单克隆免疫球蛋白病伴有 MGAMs 时，更适合将其描述为 " 肌肉显著性单克隆免疫球蛋白病 " （ Monoclonal Gammopathy with Muscle Significance , MGMS ），而非 MGUS ，以反映其在这些肌肉疾病发病机制中的直接参与。

单克隆蛋白的检查包括血清蛋白电泳（ SPEP ）、血清免疫固定电泳（ IFE ）、血清游离轻链（ sFLC ）、尿蛋白电泳（ UPEP ）和尿 IFE 。在 MGUS 中， SPEP 和 sFLC 的组合可能会漏诊约 11% 的副蛋白血症。相比之下，对于疑似 AL 淀粉样变性的患者，应使用包括尿液检查在内的所有五项检测，否则约 3% 的 AL 淀粉样变性患者可能被漏诊。对于其他 MGAMs ，考虑到这些肌病通常进展迅速，合理的做法是进行所有五项检测以提高单克隆免疫球蛋白病检出率。近年来，新型血清质谱技术，如基质辅助激光解吸电离飞行时间和单克隆免疫球蛋白快速精确质量测定，在检测单克隆免疫球蛋白方面显示出比 SPEP 、 sFLC 或血清 IFE 更高的敏感性和特异性。

AL 淀粉样变性肌病是 MGAMs 中的一种，其发病率约为每 10 万人年 1.2 例，平均发病年龄在 60 多岁，男性略多于女性（男女比例 1.2:1 ）。它是一种血液系统疾病，特征是免疫球蛋白轻链异常增加，这些异常轻链错误折叠并聚集成寡聚体，最终形成不溶性 β - 折叠片纤维。这些纤维组装成淀粉样沉积物，抵抗蛋白水解降解，沉积在各种器官（除中枢神经系统外）的间质中。常见的受累器官包括心脏（ 76% ）、肾脏（ 53% ）和神经（ 24%-35% ），约 25% 的患者出现多器官受累。 λ 限制性轻链淀粉样变性比 κ 限制性更常见，约占所有病例的 75% 。约 50% 的患者仅分泌轻链，而其余患者除游离轻链过多外还分泌完整的免疫球蛋白。约 5% 的患者出现双克隆免疫球蛋白病。

淀粉样变性肌病在病理上的特征是骨骼肌间质中有淀粉样沉积，位于肌内血管壁或结缔组织成分内，并伴有不同程度的肌病变化，最早于 1929 年被描述。 AL 淀粉样变性是淀粉样变性肌病的最常见原因。 AL 淀粉样变性肌病很罕见，仅占所有 AL 淀粉样变性的 1.5% ，但由于许多实验室不常规对冷冻肌肉活检标本进行刚果红染色，其实际频率可能被低估。

肌无力是 AL 淀粉样变性肌病最常见的表现，约半数患者限于近端肌肉，约 40% 同时累及近端和远端肌肉，不到 10% 仅累及远端肌肉。无力可呈亚急性或慢性表现，约 45% 的患者出现吞咽困难，偶尔可作为 AL 淀粉样变性肌病的首发表现。中轴肌，特别是颈屈肌的受累发生在 22% 的患者中。少数患者报告有眼肌麻痹、上睑下垂、舌无力或面部无力。手部肌肉萎缩常见，存在于半数患者中。腓肠肌萎缩是局灶性淀粉样变性肌病的典型特征，但在 AL 淀粉样变性肌病中未见。 AL 淀粉样变性肌病中横纹肌溶解症极为罕见。

周围神经病变发生在 25-30% 的患者中，与总体 AL 淀粉样变性的比率相似，自主神经病变发生在 AL 淀粉样变性肌病患者的 16% 中。约 20% 的 AL 淀粉样变性肌病患者有腕管综合征。全身性症状常见，通常在疾病过程中的某个时点表现出来，特别是心脏和肾脏受累以及体重下降。

肌酸激酶（ CK ）仅在半数患者中升高，其中 55% 的升高水平不超过正常上限的 2.5 倍，罕见情况下 CK 水平可接近正常上限的 10 倍。在无并发心脏淀粉样变性的 AL 淀粉样变性肌病患者中，可观察到心肌肌钙蛋白 T （而非肌钙蛋白 I ）的升高。肌肉 MRI 显示肌肉信号变化轻微，皮下脂肪网状改变伴轻微肌肉变化是 AL 淀粉样变性肌病的线索，但皮下脂肪网状改变本身并非特异性，因为其他肌病如皮肌炎也可出现。大多数患者的肌电图显示肌源性运动单位电位，由低波幅和短持续时间的运动单位电位与提前募集组成，伴有纤颤电位。一些患者可能有混合小型和大型运动单位电位。约 14% 的患者报告存在无肌强直临床表现的肌强直放电。与合并周围神经病变相一致的神经传导异常见于 35-44% 的患者，其中一些患者无症状。

肌肉病理上，淀粉样沉积物通常在间质组织，特别是肌内血管壁或结缔组织成分（如肌周膜或肌内膜）中。在罗丹明光学下进行常规刚果红染色，与仅在苏木精 - 伊红染色显示血管壁增厚的选择性活检相比，诊断率提高了 10 倍。几乎所有 AL 淀粉样变性肌病患者的肌内血管壁和结缔组织元素（ 80% ）都有刚果红阳性沉积物，有时包绕肌纤维（ 63% ）。肌无力的严重程度与淀粉样沉积的程度不一定相关。常见的还有少量坏死纤维和 / 或再生纤维、肌内膜纤维化、纤维大小变化、 2 型纤维萎缩以及神经支配萎缩或再神经支配的证据。约 20% 存在非边缘空泡。通常没有炎症变化，但有报道称肌周膜有轻微炎症；罕见情况下，活检可能显示明显的炎症变化，模仿炎症性肌病或坏死性血管炎。膜攻击复合物（ MAC ）和主要组织相容性复合物 I 类（ MHC-I ）在淀粉样沉积区域呈阳性是常见的，可能提示下游的免疫失调机制。在电子显微镜下，淀粉样纤维呈现为宽度为 10 nm 的短纤维，围绕肌内血管和肌纤维，一些延伸到结缔组织中。

AL 淀粉样变性肌病的诊断在临床和病理上都具有挑战性，从症状出现到诊断的中位时间接近 2 年。早期诊断至关重要，因为随着时间的推移会出现其他器官的受累，多器官受累的 AL 淀粉样变性患者预后不佳。如果没有刚果红染色，高达 40% 的病例被错误地使用免疫抑制治疗。在肌病的鉴别诊断中应考虑 AL 淀粉样变性肌病，尤其是 40 岁以上伴有周围神经病变或心肌病、吞咽困难、体重下降或多器官受累的患者。

AL 淀粉样变性肌病的发病机制尚未完全阐明。一些假设包括由于淀粉样沉积导致血管阻塞的缺血过程、肌肉代谢受损、淀粉样包裹阻碍营养物质向肌纤维的扩散。其他提出的机制包括由于周围淀粉样沉积物导致肌肉相互作用减少、免疫调节失常（ MHC-1 在淀粉样沉积区域表达的证据）或对肌纤维的直接损伤。

AL 淀粉样变性的主要治疗重点是快速抑制毒性轻链的产生并最小化器官损害。达拉非门单抗、环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松（又称 Dara-CyBorD ）的组合已显示出显著疗效，导致大多数新诊断患者出现显著的血液学反应和改善的器官功能。对于对 Dara-CyBorD 反应不足或复发难治性疾病的患者，其他靶向浆细胞的治疗如替代蛋白酶体抑制剂为基础的方案、免疫调节药物组合或 venetoclax （ BCL-2 抑制剂）仍是选择。对于适合的患者，自体干细胞移植（ ASCT ）仍是一个可行选择，随着更新、毒性更低的治疗方法的出现，其使用变得更有选择性。支持性护理和治疗特定器官并发症（如心脏和肾功能障碍）至关重要。

硬化黏液水肿是一种罕见的皮肤疾病，全球约有 200 例患者报告。平均发病年龄在 50 岁左右，男性略多于女性（男女比例 1.2-1.3:1 ）。该疾病特点是广泛的皮肤变化，包括坚硬、肤色、圆顶状丘疹，通常呈线性排列，以及由皮肤黏液病和纤维化引起的皮肤硬结。约 82-90% 的患者报告有单克隆免疫球蛋白病， IgG λ 最常见（超过三分之二的病例），其次是 IgG κ 。

在病理确诊的肌病病例中， 85% 的患者主要表现为近端肌无力，其余患者出现肌痛。无力可呈亚急性或慢性发生。吞咽困难常见， 60% 的患者报告有此症状。心脏受累约占五分之一，包括心肌缺血、心肌病和心包积液，但未报告合并心肌病和骨骼肌病。 CK 水平在三分之二的病例中升高，平均约 3,000 U/L ，可高达近 10,000 U/L 。针电肌电图显示肌源性运动单位电位，常伴有纤颤电位。

常见的病理发现是不同程度的间质炎症和坏死纤维，其中一些与炎症性肌病一致。肌肉中的间质黏液沉积罕见。四分之一的患者有非边缘空泡病理。硬化黏液水肿中肌病的潜在机制尚不完全了解。有人提出，由 IL-1 、 IL-6 、肿瘤坏死因子和转化生长因子 β 组成的循环细胞因子促进成纤维细胞增殖和糖胺聚糖合成，导致黏液积累。目前尚不清楚副蛋白血症与细胞因子过度产生之间的联系。三分之二肌肉活检中观察到的炎症变化支持潜在的免疫介导过程。

基于专家意见， IVIg 被认为是硬化黏液水肿的一线治疗，预后良好。对于相关肌病患者，以皮质类固醇为基础配合额外的免疫治疗对肌肉改善有良好效果。

单克隆免疫球蛋白相关性糖原贮积肌病（ MGGSM ）是一种新认识的 MGMS 亚型，最初于 2023 年报道。与其他通常为遗传性疾病并典型表现为横纹肌溶解症或慢性、缓慢进展性无力的糖原贮积肌病不同， MGGSM 是一种获得性肌病，特点是亚急性起病、无力快速进展和对免疫治疗或 ASCT 有良好反应。

迄今为止，仅报道了 4 名 37-56 岁的患者。除了一例与 POEMS 综合征相关（与双克隆 IgG κ 和 IgA λ 免疫球蛋白病相关）外，所有患者都与 IgG κ 相关。三名 IgG κ 单克隆免疫球蛋白病患者表现为近端肢体和轴位肌肉的亚急性起病无力，伴有肌肉僵硬和 CK 升高（ 1,400-2,900 U/L ）。肌肉活检显示有糖原填充的空泡和自噬物质，被命名为 " 单克隆免疫球蛋白病伴僵硬的空泡性肌病 " （ VAMMGAS ）。这些患者均无周围神经病变。相比之下，另一名双克隆免疫球蛋白病患者表现为 6 个月历史的轻度近端肌病无僵硬， CK 水平正常，和由于并存 POEMS 综合征导致的严重远端神经源性无力。所有患者均有明显体重下降。半数患者出现吞咽困难和头下垂。所有患者的近端或轴位肌肉针电肌电图显示肌源性运动单位电位， VAMMGAS 的 3 名患者有复合重复放电， POEMS 综合征患者有纤颤电位。 VAMMGAS 患者的肌肉 MRI 在 2 名患者中正常，这是在疾病起病后一年内进行的。而在剩余的患者中，症状出现 9 年后进行的 MRI 显示大腿和腿部后部脂肪替代，而胫骨后肌群保留。对所有患者分析与糖原贮积疾病相关的基因均未发现异常。

肌肉活检显示所有 4 名患者均有糖原填充的空泡。 POEMS 综合征患者还显示少量多聚糖小体和偶尔的边缘空泡。免疫组化研究仅在 3 名 VAMMGAS 患者中进行，没有肌膜表达 MHC-I ，但所有患者散在纤维中观察到颗粒状肌膜 MAC 免疫反应性。除了糖原颗粒外，电子显微照片还显示 3 例 VAMMGAS 中有自噬物质。尽管共享糖原积累的肌肉病理， VAMMGAS 的 3 名患者和 POEMS 综合征的 1 名患者之间临床、电生理和病理特征的微妙差异，引发了这两种疾病是否为独立实体或代表 MGGSM 下同一疾病谱的问题，这有待确定。值得注意的是， 2 名硬化黏液水肿相关肌病患者也表现出糖原填充的空泡，这两名患者可被视为 MGGSM 。

MGAMs 这一新亚型的发病机制仍然未知，需要通过更多病例进一步阐明。考虑到 VAMMGAS 患者对免疫治疗的良好反应和肌肉膜中补体沉积的病理证据，潜在的发病机制可能通过免疫机制介导。 POEMS 综合征患者在 ASCT 后肌病的缓解也突显了单克隆免疫球蛋白病在这种获得性糖原贮积肌病发病机制中的关键作用。由于数据有限，尚无法确立标准治疗方案，但免疫抑制药物、 IVIg 和针对浆细胞的治疗（包括新型治疗和 ASCT ）显示出潜在益处。

Clinicopathologic Features, Pathogenesis, and Treatment of Monoclonal Gammopathy–Associated Myopathies. Neurology.2025 Oct 7;105(7):e214101.

来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652606049&idx=1&sn=778c0ce28801c2ce5dafa0f671a8db96&chksm=84ba40ddb3cdc9cb9e44a134f33985290ee279154e81bf4790068c8d48879745a051804656b6#rd

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