前沿进展丨肌炎自身抗体在骨骼肌细胞中的内化

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Dec 10, 2025

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肌炎是一组以骨骼肌损伤为特征的自身免疫性疾病，可能伴有心脏、肺部和皮肤等器官的受累。随着肌炎特异性自身抗体(MSAs)和肌炎相关自身抗体(MAAs)的发现，这类疾病已被细分为多种抗体定义的亚型，包括皮肌炎(DM)、免疫介导的坏死性肌病(IMNM)、抗合成酶综合征(ASyS)和重叠性肌炎(OM)。每种抗体亚型具有独特的临床和转录组特征，证实它们是截然不同的疾病

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传统观点认为，自身抗体通过两种主要机制引起组织损伤：II型超敏反应中，自身抗体靶向细胞膜表面抗原，激活补体系统或引起抗体依赖的细胞毒性；III型超敏反应中，自身抗体与可溶性抗原形成免疫复合物，沉积于组织中引起炎症。然而，肌炎中的大多数自身抗体靶向细胞内抗原，这些抗原位于细胞质或细胞核内，而非细胞表面。长期以来，这些抗体被认为仅是疾病的标志物而非致病因子，因为传统理论认为抗体无法进入活细胞内部与其靶抗原相互作用。

近年来，这一传统观点正受到挑战。越来越多的证据表明，肌炎患者的自身抗体能够进入活细胞，并在体内到达其胞内靶点，进而发挥致病效应。2024年，Pinal-Fernandez等人的直接免疫荧光研究显示，各种肌炎患者的肌肉活检组织中存在细胞内免疫球蛋白积聚现象，这一发现为自身抗体在体内被内化提供了直接证据。这一开创性发现为我们理解肌炎的病理生理学开辟了新视角，也为针对性治疗策略提供了理论基础。

在皮肌炎中，已发现五种主要自身抗体，分别靶向Mi2、MDA5、NXP2、TIF1γ和SAE等胞内抗原。其中抗Mi2自身抗体主要靶向多种蛋白中的植物同源结构域锌指区(PHD)，包括Mi2蛋白，后者是核小体重塑和去乙酰化(NuRD)复合物的关键组成部分。研究发现，抗Mi2阳性患者的肌肉活检中，免疫球蛋白G(IgG)在细胞核内积聚，而且这些患者的基因表达谱显示，通常被Mi2/NuRD复合物抑制的一组基因被异常激活。更具说服力的是，将抗Mi2阳性患者的纯化IgG电穿孔导入培养的肌细胞后，能够重现这一特异性的基因表达模式，表明这些抗体确实通过影响Mi2的转录抑制功能而致病。

抗MDA5自身抗体靶向细胞质中的MDA5蛋白，MDA5是一种识别病毒核酸的受体，在活化后促进I型干扰素(IFN-I)的产生。当抗MDA5阳性患者的IgG被电穿孔导入肌细胞后，观察到IFNB1和IFN-I诱导基因的强烈表达，这与患者肌肉组织中观察到的表达模式一致。此外，抗MDA5自身抗体还可诱导中性粒细胞产生中性粒细胞胞外捕获网(NETs)，后者对骨骼肌细胞具有毒性作用，代表了抗MDA5阳性DM中免疫介导肌肉损伤的另一机制。

而在免疫介导的坏死性肌病中，两种主要自身抗体分别靶向胞质内的HMGCR和SRP蛋白。抗HMGCR自身抗体抑制HMGCR酶活性，类似于他汀类药物的作用。抗HMGCR阳性患者的肌肉活检显示肌细胞内存在异常脂质积累，与部分他汀药物肌病患者相似。体外研究证实，将抗HMGCR患者的IgG电穿孔导入肌管细胞后，能够复现这种脂质积累和肌纤维坏死现象。体内实验同样显示，将抗HMGCR阳性患者的IgG被动免疫给小鼠后，导致肌肉力量减弱和肌纤维坏死增加。这些发现支持抗HMGCR自身抗体通过抑制HMGCR功能直接导致肌肉损伤的病理机制。

抗SRP自身抗体靶向信号识别颗粒，后者介导新生多肽(包括HMGCR)转位到内质网。抗SRP阳性患者的肌肉活检显示胞质内IgG免疫荧光，提示SRP是被靶向的抗原。共培养实验表明，抗SRP阳性患者的IgG可诱导肌肉萎缩、再生障碍和活性氧增加，类似于抗HMGCR IgG的效应。体内研究显示，将抗SRP阳性患者的IgG被动免疫给小鼠后，导致肌肉力量减弱、肌纤维坏死增加，甚至出现心脏舒张功能障碍。

抗合成酶综合征患者则主要出现靶向tRNA合成酶的自身抗体，最常见的是抗Jo1自身抗体(靶向组氨酰tRNA合成酶)。抗Jo1阳性患者的肌肉活检显示IgG在胞质中沉积，与体外实验中IgG与Jo1在培养的骨骼肌内皮细胞中的共定位相符。功能性研究支持这一特异性：用抗Jo1 IgG电穿孔处理的肌细胞，其基因表达与用Jo1药理抑制剂处理的细胞有约54%的重叠，表明Jo1确实是主要靶点。有趣的是，接触抗Jo1 IgG的内皮细胞还表现出对补体依赖性细胞毒性的敏感性，可能提示部分Jo1位于细胞膜表面。

重叠性肌炎患者常有针对核抗原的自身抗体，包括RNA外切体复合物(PM/Scl)、U1核糖核蛋白(U1RNP)、Ku和RuvB样AAA ATPase 1/2(RuvBL1/2)。抗PM/Scl自身抗体靶向核RNA外切体复合物组分，该复合物负责降解长链非编码RNA(lncRNA)和发散转录本。抗PM/Scl阳性患者的肌肉转录组分析显示，这些lncRNA和发散转录本水平升高，而这一特征在健康对照者或其他自身抗体阳性的肌炎患者中未见或较低。此外，这些患者的肌肉活检显示IgG在核仁处沉积，对应于核RNA外切体复合物的位置。当抗PM/Scl阳性患者的IgG被电穿孔导入培养的肌细胞后，导致相同一组lncRNA和发散转录本表达增加，与患者肌肉中观察到的情况一致。

尽管自身抗体内化致病的证据日益增多，但自身抗体如何进入活细胞仍是一个悬而未决的问题。已提出的机制包括：Fc受体介导的内吞作用、Fab与表面抗原结合、特定膜通道通过、通过静电相互作用直接穿越质膜，以及通过损伤的肌膜泄漏进入细胞(如在剧烈活动或肌肉毒性物质作用下)。此外，在某些情况下，自身抗体可能通过更传统的机制导致组织损伤，如免疫复合物激活经典补体途径，或直接激活免疫细胞。

病理性自身抗体内化模型对肌炎的诊断、预后和治疗具有重要意义。首先，它重申了定量自身抗体检测的价值，并提示基于细胞的功能性自身抗体检测可能在未来预测疾病严重程度和监测治疗反应中发挥作用。其次，该模型支持通过B细胞和/或免疫球蛋白清除来减少或消除致病性自身抗体是治疗肌炎的有效策略，这与静脉免疫球蛋白(IVIG)、FcRn阻断剂efgartigimod、血浆置换、利妥昔单抗和CAR-T细胞治疗等多种针对B细胞和免疫球蛋白的治疗方式在肌炎患者中的疗效一致。相比之下，补体抑制剂在IMNM患者中无效，这与大多数肌炎自身抗原位于细胞内而非膜表面的特点相符。另一种潜在治疗策略是恢复被靶向途径的功能，如在抗HMGCR IMNM中，可考虑使用甲戊内酯酮(HMGCR转化HMG-CoA的产物)绕过胆固醇合成途径中的该步骤。

除肌炎外，靶向胞内抗原的自身抗体在其他自身免疫性疾病中可能也发挥病理作用，包括某些自身免疫性神经疾病(如抗Hu阳性脑炎、抗Yo阳性小脑变性、抗GAD阳性强直人综合征等)、系统性硬化症、系统性红斑狼疮和抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎。研究内化自身抗体在相关培养细胞中的作用，以及体内研究，有助于探索它们的潜在致病机制。

肌炎自身抗体不仅是诊断标志物，更是直接致病因子。它们能穿透活细胞膜，进入细胞内部，与靶抗原结合并干扰其正常功能，导致特定的转录组改变和细胞病理。这一认识从根本上改变了对肌炎病理生理学的理解，并为新型治疗策略提供理论基础。

不同肌炎亚型的自身抗体通过特异性机制致病 - 抗Mi2抗体干扰基因表达抑制功能；抗MDA5抗体激活I型干扰素通路；抗HMGCR抗体抑制胆固醇合成导致脂质积累；抗PM/Scl抗体干扰RNA降解。临床医师应根据患者的抗体谱，预测可能的病理生理机制和疾病表现。

自身抗体内化致病理论强化了定量抗体检测在诊断、疾病活动度评估和治疗监测中的价值。抗体滴度变化不仅反映免疫反应强度，更直接关联到细胞内致病通路的活化程度，为个体化治疗决策提供更精确指导。

理解自身抗体内化机制为多种治疗策略提供理论支持，包括：(a)靶向B细胞的治疗(如利妥昔单抗、CD19 CAR-T)；(b)免疫球蛋白清除策略(IVIG、FcRn阻断剂、免疫吸附、血浆置换)；(c)补体抑制剂在靶向胞内抗原的肌炎中可能无效；(d)恢复被抑制通路功能的策略(如抗HMGCR肌炎中使用甲戊内酯酮)。

对治疗反应不佳的肌炎患者，应考虑其自身抗体特异性、滴度以及潜在的内化机制。针对B细胞清除不完全或存在长寿命浆细胞的患者，可考虑联合或升级治疗策略，如CAR-T细胞疗法，这在传统免疫抑制治疗失败的肌炎患者中已显示出良好疗效。

Autoantibody internalization in myositis skeletal muscle:Emerging evidence, mechanistic insights, and therapeutic relevance. Autoimmun Rev . 2025 Nov 25:103962. doi: 10.1016/j.autrev.2025.103962.

来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652606447&idx=1&sn=dbfccb2ee692a7e4e88f03a0bef9a89f&chksm=84ba4153b3cdc8457740a3219286d7a7241fac39382f3ae9cd2807160c1a50ee3259bf842574#rd

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