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Dec 24, 2025
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off-the-shelf-bcell-depletion-2025
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在自身免疫性疾病的治疗长河中， 2025 年注定将成为一个被历史铭记的转折点。这一年，我们见证了免疫疗法从 “ 个性化定制 ” 向 “ 通用化现货 ” 的跨越式演进。随着新一代 “ 现货型 ” （ Off-the-shelf ） B 细胞耗竭模式的全面爆发，包括同种异体细胞疗法、体内嵌合抗原受体（ CAR ）工程以及双特异性抗体在内的前沿技术，正以前所未有的
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在自身免疫性疾病的治疗长河中， 2025 年注定将成为一个被历史铭记的转折点。这一年，我们见证了免疫疗法从 “ 个性化定制 ” 向 “ 通用化现货 ” 的跨越式演进。随着新一代 “ 现货型 ” （ Off-the-shelf ） B 细胞耗竭模式的全面爆发，包括同种异体细胞疗法、体内嵌合抗原受体（ CAR ）工程以及双特异性抗体在内的前沿技术，正以前所未有的速度重塑着系统性红斑狼疮（ SLE ）、系统性硬化症（ SSc ）等难治性自身免疫病的治疗版图。这不仅是技术的迭代，更是治疗理念的升维 —— 通过彻底清除致病性 B 细胞来重建免疫系统的稳态，从而为患者提供一条通往 “ 无药缓解 ” 的康复之路。
回溯过往，自体 CAR-T 细胞疗法虽在自身免疫病领域展现出了令人惊叹的疗效，尤其是在 CD19 和 BCMA 靶点的应用上，成功帮助许多难治性患者实现了病情逆转。然而，这种 “ 取之于患者，用之于患者 ” 的模式也暴露出了明显的局限性：高昂的制备成本、复杂的物流供应链、漫长的生产周期以及因患者自身 T 细胞质量差异导致的疗效异质性，如同一道道无形的屏障，阻碍了这一革命性疗法向更广泛人群的普及。此外，单一靶点治疗后的复发问题也提示我们，面对狡猾的自身免疫系统，我们需要更广泛、更彻底的打击策略。正是在这样的临床痛点驱动下， 2025 年的科研突破聚焦于打破 “ 自体 ” 的枷锁，向着 “ 通用 ” 、 “ 即用 ” 和 “ 高效 ” 的方向迈进。
同种异体细胞疗法（ Allogeneic Cellular Therapies ）的成熟，标志着我们终于拥有了可以像普通药物一样随时取用的 “ 细胞药物 ” 。不同于自体 CAR-T 需要等待数周的制备期，同种异体产品来源于健康供体或建立了 “ 主细胞库 ” 的通用细胞，能够实现规模化生产和即时应用。这对于病情危重、急需干预的患者而言，无疑是救命的福音。特别值得关注的是，利用诱导多能干细胞（ iPSC ）衍生的自然杀伤（ NK ）细胞技术取得了突破性进展。研究人员设计出了一种靶向 CD19 和 BCMA 的双特异性 CAR-NK 细胞，这种 “ 双靶点 ” 策略旨在同时覆盖 B 细胞的不同发育阶段，以实现对致病克隆的全面清除。在一项针对严重弥漫性系统性硬化症患者的治疗中，这种 iPSC 来源的 CAR-NK 细胞仅通过 10 天内的四次输注，便取得了与传统自体 CAR-T 疗法相当的临床疗效，且毒副作用极小，仅表现为预期的淋巴细胞清除。这一案例不仅验证了同种异体策略的可行性，更展示了其在大规模临床应用中的巨大安全性优势。
与此同时，另一项颠覆性的技术 —— 体内 CAR 工程（ In vivo CAR Engineering ）正在彻底改变细胞治疗的定义。传统的细胞疗法需要在体外极其严苛的实验室环境中对细胞进行基因改造，而体内工程技术则直接将 “ 改造车间 ” 搬进了患者体内。利用靶向脂质纳米颗粒（ tLNP ）作为载体，将编码 CAR 的 mRNA 直接递送至患者体内的效应 T 细胞中。这种方法不仅省去了体外细胞制造的繁琐环节，大幅降低了成本，还避免了体外培养过程中可能发生的细胞耗竭问题。在针对 SLE 患者的首次人体试验中，这种体内原位生成的 CAR-T 细胞展现出了令人鼓舞的效果：仅需单次注射，患者体内的 B 细胞便被迅速清除或显著减少，且这种清除效应维持了一周左右。尽管患者出现了发热和一过性的细胞因子释放综合征，但这初步证实了通过简单的 “ 打针 ” 方式实现复杂细胞免疫治疗的可能性，为未来开发更便捷、更经济的免疫重建方案奠定了坚实基础。
除了细胞疗法，双特异性 T 细胞连接器（ Bi-specific T cell engagers, TCEs ）作为另一种 “ 现货型 ” 选择，也在 2025 年大放异彩。 TCEs 本质上是一种设计精巧的抗体，它的一端结合 B 细胞表面的 CD19 或 BCMA 抗原，另一端结合 T 细胞表面的 CD3 受体，从而像一座桥梁一样，将患者自身的 T 细胞拉向致病 B 细胞并激活杀伤机制。以靶向 BCMA 和 CD3 的 Teclistamab 为例，在针对难治性自身免疫病的治疗中，通过短期的阶梯式给药和单次维持剂量，便能诱导患者产生平均长达 157 天的 B 细胞再生障碍，六成患者实现了长达近一年的无药缓解。这种疗法无需复杂的细胞制备，随取随用，在疗效与实用性之间找到了完美的平衡点，成为连接传统药物与复杂细胞疗法之间的重要桥梁。
综合来看， 2025 年的免疫学进展深刻地揭示了 “ 免疫系统重置 ” （ Immune System Reset ）在自身免疫病治疗中的核心地位。无论是通过外源性的通用细胞 “ 空降部队 ” ，还是通过体内基因工程 “ 就地武装 ” 患者的 T 细胞，抑或是利用双特异性抗体 “ 借刀杀人 ” ，殊途同归的目标都是为了实现对致病 B 细胞的深度、快速且持久的清除。这些新兴疗法正在逐步克服自体 CAR-T 疗法在 “ 可及性 ” 和 “ 毒性 ” 方面的短板。当然，我们也必须清醒地认识到，这些 “ 现货型 ” 疗法并非完美无缺，细胞因子释放综合征、感染风险以及长期疗效的维持仍是未来需要持续优化的方向。但不可否认的是，随着技术的不断成熟，一个 “ 去中心化 ” 、 “ 低成本 ” 、 “ 高效率 ” 的自身免疫病细胞治疗新时代已经到来。
总结而言，徐沪济教授的这篇综述为我们描绘了一幅激动人心的未来医疗图景。从自体到异体，从体外到体内，从单一靶点到双靶点，每一次技术的跃迁都让 “ 治愈 ” 的希望离患者更近一步。随着这些 “ 现货型 ” 疗法在临床实践中的进一步推广和数据积累，我们有理由相信，对于那些长期饱受红斑狼疮、硬皮病等顽疾折磨的患者来说，重获健康、回归正常生活将不再是遥不可及的奢望，而是一个触手可及的现实。
The dawn of ‘off-the-shelf’ B cell-depleting therapies for autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol . 2025 Dec 10. doi: 10.1038/s41584-025-01343-5.
来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652606513&idx=1&sn=f79ad21fa2b2e735fbb4c6eb5c98dbf6&chksm=84ba5e8db3cdd79b4f27e29fe6dc0dc7c995b7b5d11575eefc049d51ca3ca7f75195e49dd515#rd
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