前沿进展丨揭示突触核蛋白病患者的新视角

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Sep 17, 2025

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神经系统变性疾病的病理生理学研究领域近年来取得了显著进步，特别是在错误折叠蛋白质的早期识别和诊断方面。Bellomo和Parnetti在其述评中深入探讨了α-突触核蛋白（α-synuclein，αSyn）相关病变在神经退行性疾病中的重要性，以及α-突触核蛋白种子扩增检测（α-synuclein seed amplification assay，αSAA）在临

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神经退行性疾病的一个关键特征是大脑中存在各种错误折叠蛋白质。当前研究表明，众多处于神经退行性疾病风险中的个体，其大脑中往往早已存在不同类型的错误折叠蛋白。这些蛋白质之间的动态相互作用可能尚未达到诊断特定疾病所需的病理学数量标准（如阿尔茨海默病、路易体疾病等），但开发能够早期识别这些错误折叠蛋白的生物标志物具有重要意义，因为早期干预可能延缓全面疾病的发展进程。研究发现，超过三分之一的阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）患者同时存在路易体病理，而当AD和路易体病理共存时，临床结局往往更差。

目前，血浆和脑脊液中的淀粉样蛋白和tau蛋白病理生物标志物已经常规用于AD的诊断，并识别那些可能从抗淀粉样蛋白治疗中获益的患者。然而，突触核蛋白病变的生物标志物尚未常规可用。开发抗突触核蛋白病治疗的第一步是拥有一个可靠的促凝聚α-突触核蛋白的生物标志物。α-突触核蛋白种子扩增检测（αSAA）能够在脑脊液中高灵敏度和高特异性地检测错误折叠的αSyn，可以在活体患者中可靠地检测神经元突触核蛋白病，即帕金森病和路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）。

Esteller-Gauxax及其团队的研究为αSAA在常规临床应用中的价值提供了令人信服的证据。他们在一个包含640名不同病因认知障碍个体的大型记忆诊所队列中进行了研究。结果表明，该检测对检测DLB具有出色的诊断性能：敏感性95.7%，特异性93.2%，总体准确率93.6%。这些结果确认αSAA是一种强大的诊断工具，几乎已准备好支持常规诊断工作。

Esteller-Gauxax团队的研究同时凸显了DLB和AD中共病理的相关性。他们发现，同时患有AD和DLB共病理的患者临床结局更差，生物标志物谱更为异常。在临床诊断为DLB的患者中，那些伴有AD共病理的患者（占该组的50%）的简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination）评分更低，血浆胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）水平更高，脑脊液和血浆中的神经丝轻链（NfL）水平升高，这表明存在更大的星形胶质细胞激活和神经轴突损伤。相反，在337名临床诊断为AD的个体中，9.5%的αSAA呈阳性。这些患者表现出更多的DLB核心特征（如视觉幻觉、快速眼动睡眠行为障碍），更频繁地携带APOE ε4，并且血浆p-tau217水平升高，表明存在独特的临床和生物学表型。

更值得注意的是，当将分析限制在脑脊液生物标志物确认为A+/T+（淀粉样蛋白阳性/tau蛋白阳性）谱系的参与者时，αSAA阳性率升至17%。这一精确估计与Quadalti等和Tosun等人报告的结果相近，后者显示60多岁至70岁初期的A+/T+个体中，αSAA阳性率为17%-22%，略低于年龄较大患者（30%）观察到的阳性率。最新证据还表明，α-突触核蛋白共病理可能加速AD中的tau蛋白病理进展。这一方面与A+/T+个体αSAA阳性率更高以及αSAA阳性AD患者相对于αSAA阴性AD患者显示更高血浆p-tau217的发现相一致。

总的来说，这些发现支持了AT(N)框架的最新修订，该框架现在将突触核蛋白（S）纳入作为一个有意义的AD共病理，并承认混合病理在老化大脑中的影响作用。Esteller-Gauxax等人的工作证实了αSAA在检测αSyn病理和共病理方面的可靠性，从而能够识别混合的AD和DLB表型，否则这些表型在诊断上将保持未定义状态。

总之，Esteller-Gauxax团队提供了实际证据，证明αSAA已经是一种有临床价值的工具，既可用于诊断DLB，也可用于揭示AD的生物学异质性。他们的研究强化了在临床实践中采用基于生物标志物（如A/T/N/S）的诊断工作流程的必要性，同时提示精准神经学必须始终考虑神经退行性病理的复杂性和经常重叠的性质。

αSAA已经成为一种可靠的临床诊断工具，具有高敏感性和特异性，可用于识别DLB患者以及在AD患者中发现α-突触核蛋白共病理。

突触核蛋白和阿尔茨海默病病理的共存会导致更严重的临床表现和生物标志物异常，因此在制定治疗方案和预后评估时应考虑混合病理的存在。

AT(N)S框架的应用将使神经退行性疾病的分类更加精确，为个体化治疗和靶向干预提供指导，并有助于未来疾病修饰性治疗的研发。

在临床实践中，应采用多生物标志物策略进行神经退行性疾病的诊断和分类，将αSAA与其他已建立的生物标志物（如淀粉样蛋白、tau蛋白和神经退行性标志物）结合使用，以全面评估患者的分子病理谱。

参考文献：

Identifying Patients With Synucleinopathies. Neurology. 2025 Oct 7;105(7):e214190.

来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652606017&idx=1&sn=c2ccadcd84825faeae9970f54bfe2c1c&chksm=84ba40fdb3cdc9ebfee2ffdbec66fad4675d98a9d72ea51b5ef907d98a7a4040414810cfd910#rd

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