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Jan 16, 2026
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tauopathy-plasma-imaging-biomarkers
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在神经退行性疾病的诊疗领域，进行性核上性麻痹（Progressive Supranuclear Palsy, PSP）的早期识别与精准诊断长期以来都是临床面临的棘手挑战。自1964年Steele、Richardson和Olszewski首次将PSP描述为一种区别于帕金森病（PD）的独立疾病实体以来，我们对这一疾病的认识已经走过了半个多世纪的历程。经典的PSP
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在神经退行性疾病的诊疗领域，进行性核上性麻痹（Progressive Supranuclear Palsy, PSP）的早期识别与精准诊断长期以来都是临床面临的棘手挑战。自1964年Steele、Richardson和Olszewski首次将PSP描述为一种区别于帕金森病（PD）的独立疾病实体以来，我们对这一疾病的认识已经走过了半个多世纪的历程。经典的PSP以垂直性核上性眼肌麻痹、假性延髓麻痹、构音障碍以及颈部和躯干上部的肌张力障碍为特征，被称为Richardson综合征（PSP-RS）。然而，随着病理生理学研究的深入，我们逐渐认识到PSP并非单一表型，而是一组具有高度异质性的临床综合征。除了经典的PSP-RS，还存在酷似帕金森病的PSP-帕金森综合征（PSP-P）、以步态冻结为主要表现的PSP-PGF，以及伴有显著皮质症状的皮质基底节综合征（PSP-CBS）。这种临床表型的多样性，加之早期症状与帕金森病的高度重叠，使得单纯依赖临床特征进行早期鉴别诊断变得异常困难。
在现有的辅助检查手段中，结构性MRI虽然能够通过中脑萎缩和“蜂鸟征”等特征性的中脑/脑桥比率下降来辅助区分PSP与PD，但在疾病早期，这种形态学的改变往往尚不显著，限制了其敏感性。另一方面，Tau蛋白正电子发射断层扫描（Tau-PET）作为一种能够活体可视化脑内Tau蛋白病理沉积的先进技术，虽然在鉴别不同的Tau蛋白病方面展现出了巨大的潜力，但其高昂的成本、有限的可及性以及对放射性示踪剂的依赖，使其难以作为常规临床筛查工具广泛普及。正是在这样的临床背景下，寻找易于测量、非侵入性且具有高诊断效能的血液生物标志物，成为了当前神经病学界亟待突破的关键课题。
近期发表于《Neurology》杂志的一项由Li等人开展的重要研究，为这一难题的解决带来了突破性的曙光。该研究深入探讨了血浆生物标志物在帕金森病、PSP和CBS患者鉴别诊断中的应用价值，通过对磷酸化Tau蛋白（p-tau181, p-tau217, p-tau231）、β-淀粉样蛋白比率（Aβ42/Aβ40）、神经丝轻链蛋白（NfL）以及胶质纤维酸性蛋白（GFAP）等多项指标的综合检测，揭示了血浆生物标志物与影像学特征相结合的巨大诊断潜力。这项研究最引人注目的发现是，相比于帕金森病患者和健康对照组，PSP和CBS患者血浆中的p-tau181、p-tau217、p-tau231以及NfL水平显着升高。更具临床指导意义的是，研究者发现，虽然单独使用MRI的中脑/脑桥比率已能达到0.877的诊断曲线下面积（AUC），但如果将血浆p-tau217、NfL水平与这一MRI指标相结合，其诊断准确率将显著提升至AUC 0.946。这一综合模型的诊断效能甚至可以媲美昂贵且复杂的丘脑底核区域Tau-PET成像（AUC 0.870），为PSP的无创性生物学诊断开辟了新的路径。
要深入理解这一发现的科学内涵，我们必须回归到Tau蛋白的生物学本质。Tau蛋白根据其微管结合域中重复序列的数量分为3重复（3R）和4重复（4R）两类，PSP和皮质基底节变性（CBD）正是以4R Tau蛋白的异常聚集为病理特征的代表性疾病。Tau蛋白拥有超过70个翻译后修饰位点，其中磷酸化位点就超过40个，这种过度的磷酸化是促使Tau蛋白形成螺旋丝聚集和神经原纤维缠结的关键驱动力。在阿尔茨海默病（AD）的研究中，p-tau181、p-tau217等磷酸化亚型已被证实具有极高的诊断价值，特别是p-tau217在检测AD病理方面表现出了卓越的敏感性和特异性。然而，这些标记物在PSP和CBS中的应用价值此前一直存在争议。Li等人的研究不仅证实了这些磷酸化Tau蛋白在PSP中的升高，还通过严格的方法学设计，利用淀粉样蛋白PET或血浆Aβ42/Aβ40比率排除了AD共病理的干扰，从而确保了所观察到的生物标志物改变确实源于原发的4R Tau蛋白病理，而非AD的继发改变。
此外，该研究还揭示了血浆生物标志物与临床症状及病理分布之间错综复杂的联系。研究发现，在PSP患者中，血浆p-tau217和NfL水平与简易精神状态检查（MMSE）评分呈负相关，提示这些指标可能反映了认知功能的衰退；而NfL水平还与PSP评分量表呈正相关，意味着它同时反映了运动症状的严重程度。这表明，p-tau217可能更倾向于作为认知衰退的生物标志物，而NfL则作为轴索变性的非特异性标志物，反映了整体疾病的严重程度。有趣的是，研究者观察到了一个看似矛盾的现象：在PSP患者中，血浆p-tau217水平与皮层下Tau-PET的摄取值呈负相关，而在CBS患者中，则与皮层Tau-PET摄取值呈正相关。作者对此提出了一种合理的病理学解释：PSP的病理改变主要局限于深部小核团，这些区域的蛋白释放可能难以直接反映在血液循环中；而CBS的病理改变主要累及皮层，其病理产物更容易进入血液循环。这一发现提示我们，虽然p-tau217具有很高的诊断价值，但目前将其单一作为PSP的分期生物标志物可能还不够成熟。
从更宏观的视角来看，这项研究标志着我们正在从单纯依赖临床表型的综合征诊断，迈向基于生物标志物的“生物学诊断”新时代。正如阿尔茨海默病领域已经建立了基于流体标志物和PET成像的生物学诊断框架（ATN框架），以及帕金森病领域随着α-突触核蛋白种子扩增分析（SAA）和PET成像技术的突破而加速迈向生物学诊断一样，PSP和相关Tau蛋白病也正在经历类似的范式转变。通过整合结构性MRI影像、血浆生物标志物（特别是p-tau217和NfL）以及必要时的Tau-PET成像，构建一个多维度的生物学诊断和分期框架已指日可待。这不仅能够显著提高早期诊断的准确性，减少漏诊和误诊，更为至关重要的是，随着针对Tau蛋白病理的疾病修饰治疗（Disease-Modifying Therapies）药物研发的推进，这些可靠的生物标志物将成为筛选合适患者、监测药物疗效以及评估疾病进展不可或缺的工具。
综上所述，Li等人的研究为我们将血浆p-tau217和NfL与MRI相结合，提供了一种非侵入性、易于获取且高度准确的策略，用于区分PSP与PD，其效能可与昂贵的Tau-PET相媲美。尽管目前仍存在生物标志物与PET相关性的某些悖论，且需要在经过病理确认的更大队列中进行验证，但这项工作无疑是通往PSP生物学诊断的重要一步。它预示着，在不久的将来，结合临床特征、血液检查和结构影像的综合评估模式，将成为神经退行性疾病精准医疗的标准范式，为改善患者的预后和生活质量带来实质性的获益。
Toward a Biological Understanding of Tauopathies: Insights From Plasma and Imaging Biomarkers. Neurology . 2026 Jan 13;106(1):e214506. doi: 10.1212/WNL.0000000000214506.
来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652606624&idx=1&sn=d3be8d11eeedb08dde03dc8a842f6edb&chksm=84ba5e1cb3cdd70aa733f6b6fa17c44fd1c423da718a4fd5a1761ce19ce66be580d092644519#rd
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