前沿进展丨成人VEXAS综合征的最新研究进展

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May 29, 2026

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VEXAS综合征是2020年发现的一种由造血细胞UBA1体细胞突变驱动的成人自炎症疾病，主要影响中老年男性，表现为多系统难治性炎症、大细胞性贫血、骨髓空泡及血栓倾向。本文系统综述了其基因组发病机制、临床表型谱、诊断策略及治疗进展，强调该病代表了风湿免疫学、血液病学和基因组医学交汇的新范式。

成人VEXAS综合征的最新研究进展

VEXAS综合征是近年成人炎症性疾病领域最具颠覆性的发现之一。它的全称为“空泡、E1酶、X连锁、自炎症、体细胞突变综合征”，由造血细胞中获得性UBA1基因体细胞突变所致，最早于2020年通过对不明原因系统炎症患者进行全外显子测序而被识别。与传统单基因自炎症病多起病于儿童、具有胚系遗传背景不同，VEXAS提示我们，老年期获得的造血克隆突变同样可以驱动严重、持续且多系统的炎症反应。因此，它不仅是一种新疾病，更代表了风湿免疫学、血液病学和基因组医学交汇处的一类“血液炎症性疾病”新范式。

从流行病学看，VEXAS综合征主要发生于中老年男性，通常在40岁以后起病，多集中于50—70岁。由于UBA1位于X染色体，男性携带突变克隆后更容易表现出完整疾病表型。女性病例少见，多与获得性X染色体单体、结构异常或X染色体失活相关。早期VEXAS被认为极为罕见，但基于人群基因组数据库的研究提示，其真实患病率可能被明显低估；在50岁以上男性中，致病性UBA1变异的检出率可达到约1/4269，接近某些常见罕见病或血液病的量级。这意味着临床上相当一部分被长期归类为复发性多软骨炎、Sweet综合征、血管炎、难治性炎症或骨髓增生异常综合征的患者，可能存在共同的分子病因。

VEXAS的核心病理基础是造血祖细胞中的UBA1体细胞突变，最常见累及第3外显子第41位密码子，如p.Met41Thr、p.Met41Val和p.Met41Leu，也可见剪接位点或非典型突变。UBA1编码泛素样修饰激活酶E1，是泛素化级联反应的起始酶。突变导致细胞质型UBA1b表达和功能受损，影响蛋白质降解、蛋白稳态和细胞应激反应，继而激活NF-κB、STAT3、I型干扰素通路以及炎症小体，促进IL-1β、IL-18、TNF-α等炎症因子释放。突变克隆主要扩增于髓系和红系细胞，骨髓前体细胞空泡形成成为重要组织学线索。由此，VEXAS将克隆性造血、骨髓衰竭、自炎症和血栓倾向连接在同一疾病框架之中。

临床表现方面，VEXAS最突出的特点是多系统、复发性、难治性和激素依赖性。患者常有反复非感染性发热、乏力、体重下降、全身炎症指标显著升高，CRP、ESR和铁蛋白常持续升高。多数患者同时累及两个以上器官系统，且表型可随时间演变。血液学异常几乎贯穿疾病全程，巨幼样或大细胞性贫血是标志性表现，发生率可高达96%—100%；血小板减少、淋巴细胞减少和中性粒细胞减少也较常见。约半数患者符合骨髓增生异常综合征诊断，骨髓可见多系发育异常、环形铁粒幼细胞及髓系、红系前体细胞空泡。部分患者还可合并MGUS、浆细胞病变或其他血液肿瘤，提示需要持续血液学监测。

风湿免疫表型同样丰富。关节痛、炎性关节炎甚至类似类风湿关节炎的侵蚀性病变均可出现。血管炎可累及小、中、大血管，皮肤小血管炎最常见，也有结节性多动脉炎、IgA血管炎、巨细胞动脉炎等报道。复发性多软骨炎是重要重叠表型，许多患者在确诊VEXAS前已被诊断为复发性多软骨炎，表现为耳廓、鼻软骨或气道软骨炎。由于这些疾病在传统分类中分属不同诊断，VEXAS的发现实际上为部分“难治性风湿病”提供了统一解释：它们并非单纯自身免疫病，而可能是造血突变克隆驱动的系统性炎症。

皮肤受累在VEXAS中非常常见，发生率可达80%以上，包括中性粒细胞性皮病、Sweet综合征、红斑结节、荨麻疹样皮疹、丘疹、结节、斑块以及白细胞碎裂性血管炎。皮损可呈周期性反复，常持续7—10天，有时是首发表现。皮肤病理常见中性粒细胞、未成熟髓系细胞、淋巴细胞和组织细胞浸润，部分皮损中可检测到UBA1突变，支持其与突变克隆直接相关。肺部受累也较常见，可表现为间质性肺病、中性粒细胞性肺泡炎、肺浸润、磨玻璃影、实变和胸腔积液，常被误认为感染或心衰，但对大剂量糖皮质激素反应较明显。神经系统受累相对少见，可有感觉神经病变、慢性炎症性脱髓鞘性多发神经病急性发作、听力下降、卒中或脑病等。

VEXAS还具有显著的血栓风险。研究显示静脉血栓栓塞发生率可达40%以上，动脉血栓也有报道，且许多血栓事件为非诱发性、复发性，甚至可在抗凝治疗下发生。其机制可能与系统炎症、克隆性造血、内皮功能障碍和凝血激活共同相关。感染、肺部受累、胃肠道受累、纵隔淋巴结肿大、合并MDS及特定UBA1变异均可能影响预后。总体而言，VEXAS死亡率不低，5年生存率约63%—82%，死亡原因多与严重感染、炎症性器官损害进展或血液学并发症有关。

诊断VEXAS的关键在于提高临床怀疑。对于中老年男性，若出现反复发热、难治或激素依赖性炎症、复发性多软骨炎、Sweet样皮病、血管炎、肺浸润，同时伴大细胞性贫血、血小板减少或骨髓空泡，应主动考虑VEXAS。骨髓前体细胞空泡具有较高提示价值，但并非绝对特异或必然存在，缺乏空泡不能排除诊断。确诊依赖检测UBA1体细胞突变。外周血Sanger测序可识别多数变异负荷较高的病例；若临床高度怀疑而结果阴性，尤其在女性、年轻患者或低变异等位基因频率情况下，应采用数字PCR或高深度NGS。检测时还应同步评估DNMT3A、TET2等克隆性造血相关共突变，因为其可能影响预后和治疗决策。值得强调的是，ANA、ANCA、RF等自身抗体阳性不能排除VEXAS，若存在大细胞性贫血、激素依赖和难治性炎症，仍应进行UBA1检测。

治疗方面，目前尚缺乏前瞻性随机对照试验，治疗策略仍主要基于病例系列和登记研究。糖皮质激素通常能迅速控制炎症，但多数患者在减量至10—20 mg/日以下时复发，长期使用带来感染、代谢和骨质等毒性。传统改善病情抗风湿药如甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等疗效有限，且可能加重血细胞减少。生物制剂疗效不一，IL-6受体阻断剂托珠单抗可使部分患者炎症改善，但对骨髓衰竭未必有效；IL-1阻断偶有缓解，抗TNF总体疗效较差。JAK抑制剂，尤其芦可替尼，在真实世界研究中显示较有希望的抗炎和激素减量效果，但需警惕感染和血栓风险。

对于合并MDS或显著血液学异常的患者，阿扎胞苷可同时改善炎症和血液学指标，在部分病例中还可能降低突变克隆负荷。输血支持、促红细胞生成素、血小板生成素受体激动剂等仍是重要对症治疗。异基因造血干细胞移植是目前唯一有证据可清除UBA1突变克隆的治疗方式，适用于经过严格筛选、年龄和体能状态允许、存在难治炎症或进行性骨髓衰竭的患者。然而移植相关感染、移植物抗宿主病和治疗相关死亡限制了其普遍应用。未来亟需建立基于炎症表型、共突变谱、变异等位基因频率、细胞因子特征和器官受累模式的精准分层治疗路径。

总体来看，VEXAS综合征的意义远超一种罕见病本身。它提醒临床医生，成人晚发、难治、多系统炎症并不总是传统自身免疫病，也可能源于获得性造血突变。它要求风湿科、血液科、皮肤科、呼吸科、感染科和遗传诊断平台协同工作，将临床表型、骨髓形态和分子检测整合起来。随着AIDA、法国登记研究等国际队列不断扩展，未来通过前瞻性研究、多组学分析、移植登记和真实世界药物安全监测，有望把目前经验性管理转化为更可预测、更个体化的精准医学模式。

核心知识点：

中老年男性出现激素依赖性系统炎症合并大细胞性贫血，应高度怀疑VEXAS综合征。

VEXAS由造血细胞UBA1体细胞突变驱动，是连接克隆性造血、自炎症和骨髓异常的血液炎症性疾病。

复发性多软骨炎、Sweet综合征、血管炎、皮肤中性粒细胞性皮病、肺浸润和MDS是重要临床线索。

骨髓前体细胞空泡具有提示意义，但确诊依赖UBA1突变检测；自身抗体阳性不能排除本病。

糖皮质激素常有效但难以长期维持，JAK抑制剂、托珠单抗、阿扎胞苷和异基因造血干细胞移植是当前重点治疗方向。

患者感染、血栓和血液肿瘤风险高，需要风湿科与血液科联合随访和个体化风险管理。

参考文献：

VEXAS syndrome in adults: A narrative review of genomic pathogenesis, multisystem phenotypes, diagnostic algorithms, and emerging therapeutic strategies. Autoimmun Rev . 2026 May;25(5):104030. doi: 10.1016/j.autrev.2026.104030.

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成人VEXAS综合征的最新研究进展