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会议纪要丨第22届亚洲和大洋洲神经肌病中心年会（AOMC）第三天
专题研讨会12
S12-1 利用间充质细胞诱导针对基因治疗的免疫耐受
来自东京大学的Takashi Okada教授分享了通过间充质干细胞（mesenchymal cells)MSC进行免疫耐受诱导的DMD基因治疗。利用载体设计、构建和纯化手段可以减轻AAV对固有免疫的副作用；利用MSC诱导获得性免疫耐受可以显著促进AAV的系统性转导；单独利用A-MSC细胞治疗将可以用于对AAV有体液免疫的病人。利用间充质间质细胞免疫调节功能的治疗方案，此外还开发了一种使用少量载体长期安全保持高效的新治疗技术。
S12-2 靶向CUG重复RNA的五肽重复蛋白降低强直型肌营养不良1型的RNA毒性
来自日本山口大学的Massayuki Nakamori介绍了利用三角状五肽重复结构域（PPR）蛋白靶向CUG mRNA来减轻强直性肌营养不良1型的RNA毒性。DM1中存在明显的剪切异常，因此针对RNA的治疗是重要途径之一。针对RNA-binding蛋白是一种新的治疗策略，利用PPR技术，包含35个amino的重复短肽，可以选择性结合到包含重复序列CUG的mRNA上，从而减低细胞毒性。利用AAV-9递送系统发现在小鼠上同样发现可以体内广泛表达，并缓解肌肉强直表现。该研究说明PPR有望成为靶向RNA引起的细胞毒性的新型治疗策略。
S12-3 CDP-核糖醇前体治疗ISPD缺乏型肌营养不良症
来自日本的Motoi Kanagawa教授讨论了CDP-核糖醇前体治疗ISPD缺陷相关蛋白 (dystroglycan缺陷的肌病致病基因之一）的应用。CDP-ribitol由于与ISPD结构类似，因此被探索是否可以进行替代性治疗。研究首先构建了IPSD缺陷的小鼠模型，并成功检测到了肌病表现且耐受良好；然后在在骨骼肌细胞进行药物干预。通过小分子药物筛选，发现了一种结构稳定、且能穿透细胞膜的复合物结构，名为TetA。该小分子对小鼠模型和人源成肌细胞均具有良好的治疗作用，提示有望作为一种潜在的治疗策略。
S12-4 使用新型4.5SH融合的嵌合RNA进行外显子跳跃疗法
来自日本北海道大学的Shinichi Nakagawa教授介绍了一种新型外显子跳跃治疗，该方法利用了融合4.5SH的RNA（一种新型非编码RNA）。4.5SH RNA是针对啮齿类动物特异性的非编码RNA，可以拮抗有毒外显子表达，作为一种“天然疗法”，从而确保小鼠的存活。4.5SH通过与目标外显子互补的序列将蛋白复合物招募到目标外显子，从而诱导有效的外显子跳跃。由于靶向的识别序列可以进行编辑的，因此允许人工设计出能够诱导特定外显子跳跃的嵌合RNA分子，从而具有巨大的治疗潜力。
专题研讨会13
S13-1 CRISPR-Cas基因编辑技术在肌营养不良症中的应用
来自京都大学的 Akitsu Hotta教授介绍了最新的CRISPR-Cas9递送技术，用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）。Hotta探讨了传统腺相关病毒（AAV）载体 在基因治疗中的局限性，如免疫反应风险和基因组插入问题。团队开发了基于病毒样颗粒和脂质纳米颗粒的瞬时蛋白递送系统，可以安全高效地进行CRISPR-Cas9基因编辑，降低了脱靶突变风险，并允许多次剂量递送。这一创新技术为DMD患者的基因治疗提供了新的希望。
S13-2斑马鱼在肌肉疾病研究中的应用
来自顺天堂大学的Yukari Endo教授强调了斑马鱼（Danio rerio）作为临床前模型在肌肉疾病研究中的潜力。团队利用斑马鱼进行药物发现和遗传分析，特别是针对 RYR1相关肌病。斑马鱼模型具有发育迅速和遗传操作简单的优势，非常适合进行大规模化学筛选。此外，他们展示了针对 CACNA1S相关肌病的新型斑马鱼模型，这种模型在观察骨骼肌三联体形态及病理特征方面优于传统小鼠模型，成为未来研究的有力工具。
S13-3用基于细胞片层的组织工程技术生产人类肌肉组织
来自东京女子医科大学的Hironobu Takahashi教授展示了通过细胞片层组织工程生成人类功能性肌肉组织 的新方法。他们使用热响应微图案化基底来调节肌纤维结构的仿生排列，并通过将多个肌纤维片层叠加在纤维蛋白凝胶上促进肌纤维的成熟。这种技术不仅增强了肌肉组织的收缩力，还允许精确测量其生理反应。在药物测试中，该模型可以实时定量评估肌肉对药物的反应，成为肌肉生理和药物发现的有力工具。
S13-4使用iPSC进行杜氏肌营养不良症功能分析的疾病建模
来自京都大学的Tomoya Uchimura教授介绍了利用诱导多能干细胞（iPSC）建立的新型DMD疾病模型，重点研究肌肉退化的功能性分析。他们的电场刺激（EFS）技术再现了DMD患者肌肉疲劳和退化的现象，成功模拟了肌管表现并展示了DMD肌肉特有的退行性病变。该模型还表明收缩引发的肌肉损伤与DMD的初期症状一致，为药物开发和治疗靶点鉴定 提供了有力支持。
MG卫星会
L-1 艾加莫德：日本首个批准用于重症肌无力（MG）的抗新生儿Fc受体抑制剂
来自日本庆应义塾大学的Shigeaki Suzuki教授提供了日本全身型MG治疗策略的概述，并与国际共识进行了比较。本研究纳入了日本重症肌无力登记研究组(JAMG-R) 2021年调查的全身型MG患者，这些患者在2022年5月至9月期间接受了初始周期的艾加莫德。在所有1343例患者中，36例(2.7%)开始接受艾加莫德治疗(女性68%，平均年龄53岁)。26例(72%)患者有难治性MG。在26周的观察中，34例患者进行了81人次的艾加莫德治疗(平均2.4个周期)。两个周期的平均间隔为5.9周。81个周期中的80%为连续4周的艾加莫德治疗。在第一个周期，34例患者的MG-ADL评分由10.5±4.3降至6.9±5.1 (p=0.003)。MG- qol15 -r从18.4±13.6下降到11.8±9.6 (p=0.004)， MG- qol15 -r从19.2±6.3下降到14.2±8.3 (p=0.007)。21例(62%)患者有反应。在随后的周期中观察治疗反应。艾加莫德的有效持续时间在应答者之间存在差异;四名应答者只有一个有效周期。在日本，艾加莫德是一种很有前景的生物制剂，适用于中重度全身型MG（伴或不伴抗AChR抗体）患者，且患者选择和治疗计划具有广泛的灵活性。
L-2 艾加莫德应用前景：MG患者在工作和照顾孩子时遇到的挑战
来自日本大阪市立大学的Akitoshi Takeda教授介绍了艾加莫德治疗的面临的困境。由于部分患者治疗后病情改善不足，一些MG患者难以维持日常活动水平，特别是年轻患者，这显著影响了他们的工作和抚养孩子的能力。而且许多MG患者处于最佳工作年龄(20 - 50岁)，通常不愿接受住院治疗。自我注射治疗可能是年轻患者的治疗选择，但是繁忙的日程安排使频繁就诊变得困难。早期发现MG患者的症状加重迹象，并在门诊引入生物制剂治疗，可防止患者住院。此外，该报告还回顾了与年轻MG患者社会生活相关的问题，并介绍针对年轻患者使用艾加替莫德的用药经验。
病例讨论
来自印度班加罗尔国家精神健康和神经科学研究所的Atchayaram Nalini医生介绍了一例SEPN1相关肌病（SEPN1-RM）。患者是一位52岁男性，自2021年9月起出现了周期性呼吸困难、疲劳易怠、全身性无力、吞咽困难、言语不清及睡眠障碍等症状。症状逐渐加剧，爬楼梯或行走超过500米后的疲劳性无力，及眼睑下垂和复视的发作。2023年11月，患者病情进一步恶化，需住院并使用呼吸机辅助，行气管切开手术。SEPN1-RM临床特征为早发性肌无力，伴中轴肌肉损伤，并且可能导致危及生命的呼吸衰竭。
来自北京大学第一医院神经内科的张巍医生报告了一例伴特殊病理表现的面肩肱型肌营养不良（FSHD）患者。患者为18岁男性，16岁时左锁骨骨折后出现左侧冈上肌萎缩，并伴随上肢无力。2023年早期新冠感染后，疲劳加重，CK水平升高至700-1300 IU/L不等。2023年5月起，患者右侧上肢举臂困难。既往病史显示自中学起有左眼轻度上睑下垂，父母无近亲婚配史。体检发现双侧肩胛带萎缩，上肢抬至45度，肌电图提示双侧冈上肌等肌肉出现肌病性变化，MRI显示肌肉容积减小。进一步的基因检测提示为FSHD1型，肌肉活检和电镜可见肌膜下大量圆柱螺旋体样结构。
来自山东大学齐鲁医院的戴廷军教授报告了一例出现严重的横纹肌溶解症的44岁患者。该患者经历了全身广泛的肌肉疼痛和显著的肌无力，最终导致严重的呼吸衰竭，需要使用呼吸机支持。检查显示患者CK水平极高，达69,881 IU/L，并伴有肌红蛋白升高。肌肉活检结果显示肌纤维严重受损，且线粒体氧化酶活性显著降低。治疗方案包括积极的液体复苏、类固醇及线粒体营养物质的使用。经过23天住院治疗，患者症状显著改善。
来自复旦大学附属华山医院的祝搏晨医生分享的是一例葡聚糖肌病患者。患者为12岁男童，以下肢进行性无力一年。其肌肉病理呈现典型的葡聚糖肌病特征：在PAS染色中，细胞质中可见明显的阳性沉积物，并且其抵抗淀粉酶溶解。基因检测尚未能明确定位其治病变异，具体的病因还需进一步探索。
来自泰国玛希隆大学拉玛提波蒂医院的Wannisa Wongpipatphong报告了一例因四年逐渐加重的近端肌无力就诊的52岁男性。最初为双腿对称性无力，随后波及双臂，站立时需用手支撑双腿，仍能步行一公里，家族中也无类似疾病。体检显示患者前额秃顶、高弓腭，近端肌无力明显，MRC评分上肢为4级，下肢为2级，肩胛骨有翼状畸形，Gower征阳性，肌肉萎缩集中于肱二头肌、肱三头肌及股四头肌，无假性肥大。深腱反射减弱但无感觉异常。患者家族史无明确遗传病，但其父85岁去世，提示可能存在未确诊的遗传背景，需进一步遗传学分析。
来自德黑兰Shahid Beheshti医科大学的Yalda Nilipour教授团队报告了一例妊娠后肌无力和运动耐受不良的29岁女性。症状始于3年前高危妊娠后的运动后疲劳和渐进性肌无力，最初累及左上肢，逐渐波及全身。患者既往有甲状腺功能减退症及多次流产史。检查显示双侧面部轻度无力，肌酸激酶显著升高，心脏功能受损。患者家族史显示，其兄长亦患有类似的肌无力，最终因推测为心肌病导致心脏骤停去世。最终经肌肉活检和基因检测确诊为中性脂肪沉积症合并肌病。
来自马来西亚大学医学系的Prasana Nair Gengadharan团队报告了一例进行性近端肌无力伴有糖尿病史的40岁印度男性病例。患者在上下楼梯时感到膝盖“锁住”，并有上肢无力，曾因轻微创伤导致右肱骨骨折。体检发现肩胛和胸肌萎缩，电生理检查提示肌源性损害。影像学显示右肱骨近端旧骨折及骨硬化性骨发育异常迹象。最终基因检测发现染色体9p21大片段缺失，与骨和骨骼肌病变的关系有待进一步阐明。
来自北京儿童医院神经内科熊晖主任团队的傅晓娜医生介绍了一例3岁余起病的儿童病例。该患儿临床表现为走路易摔跤、上下楼梯困难，伴有眼睑下垂、吞咽困难，病情进行性加重。患儿的肌肉病理呈现特征性的镶边空泡，但完善全基因组检测尚未明确诊断。来自世界各地的专家针对该病例进行了热烈讨论，提出有可能是目前未认识的临床表型，建议进一步深入基因检测以明确病因。
通讯：焦可馨 祝搏晨 夏邢宇
审校：赵重波 朱雯华
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会议纪要丨第22届亚洲和大洋洲神经肌病中心年会（AOMC）第二天
- 作者:华山肌病组
- 链接:http://huashanmuscle.com//article/10f56344-f16e-8161-b37b-cba1d193d189
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