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研究撷英丨AChR阳性gMG不同亚型对efgartigimod治疗反应的模式和预测因素
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Therapeutic Advances in Neurological Disorders杂志于2025年2月在线发表了“Patterns and predictors of therapeutic response to efgartigimod in acetylcholine receptor-antibody generalized myasthenia gravis subtypes”一文，该文通过前瞻性gMG队列分析FcRn拮抗剂——艾加莫德在乙酰胆碱受体（AChR）抗体介导gMG的不同亚型中的治疗反应模式，以探讨临床精准分型对生物制剂疗效预测的价值。
研究背景
重症肌无力（MG）是累及神经肌肉突触后膜自身免疫性疾病，大约85%的全身型MG（gMG）血清中可检测到AChR抗体。在AChR抗体阳性gMG中，根据发病年龄及是否合并胸腺瘤分为早发型MG（EOMG）、晚发型MG（LOMG）和胸腺瘤相关MG（TAMG）。10-20%的MG患者对常规治疗反应不佳或无法耐受。
艾加莫德是新生儿Fc受体（FcRn）拮抗剂，可选择性降低血清IgG水平，在ADAPT、ADAPT+研究显示出良好的有效性和安全性，可显著改善gMG患者的临床评分，已在多个国家获批用于gMG治疗，并在相关指南或共识中被推荐使用。然而，不同gMG亚型对艾加莫德的治疗反应是否相似尚无报道，且文献报道TAMG患者的治疗反应也存在矛盾。因此，我们进行了一项多中心、前瞻性、观察性的队列研究，来评估不同gMG亚型对艾加莫德的治疗反应模式，并探索可能影响药物疗效的因素。
研究方法
从2023年9月到2024年8月，我们在15个研究中心前瞻性纳入了接受至少1个疗程（4次）艾加莫德治疗的AChR阳性gMG患者。具体纳入情况见图1。
纳入标准为：（1）gMG；（2）血清AChR抗体阳性；（3）接受至少4次efgartigimod治疗；（4）前瞻性随访至少20周。
排除标准为：（1）MuSK抗体阳性或SNMG；（2）肌电图提示其他神经肌肉接头疾病；（3）怀孕或计划在随访期间怀孕的。
此外，如在随访期间切换使用其他生物制剂（如补体C5抑制剂或CD20单抗），切换治疗前的数据保留分析。
“艾加莫德平均治疗周期”定义为治疗周期总数除以各自亚组中的患者总数。CMI定义为ADL评分改善2分以上，MSE定义为ADL评分0分或1分，CMI/MSE应答定义为启动4周内达到CMI/MSE且持续4周以上。MG-PIS中的Improved定义为ADL评分改善3分以上。合并症的定义采用了意大利研究小组制定的标准，在本研究中胸腺瘤和胸腺增生不被归类为合并症。首轮艾加莫德为每周1次，连续4周；后续周期由医生依据ADL评分变化动态决定。
本研究主要结局定义为：MSE应答的比例，次要结局是治疗相关不良事件（TEAE）的发生率、切换其他生物制剂的比例、MG-PIS中Improved比例、MSE比例、CMI应答比例和挽救治疗的频率。
结果
1. 基线特征
本研究最终纳入116例AChR阳性gMG患者，其中EOMG 50例（43.1%），LOMG 28例（24.1%），TAMG 38例（32.8%）。队列中位年龄为51岁，女性占多数（75.8%），发病中位年龄为41.5岁。整个队列的中位病程为4年，其中，EOMG组的病程显著长于LOMG组和TAMG组（P=0.003；P=0.003）。44.0%的患者接受了胸腺手术，其中合并胸腺瘤患者占68.6%。
66.4%的患者由合并症，最常见的是高血压。LOMG组的合并症比例最高，显著高于EOMG组（85.7% vs 54.0%，P= 0.010）。此外，LOMG组的骨质疏松比例明显高于EOMG组和TAMG组（P=0.041；P=0.004）。
42.2%的患者是难治性的，EOMG组（44.0%）和TAMG组（52.6%）的难治性比例相对更高。基线时，激素、他克莫司和吗替麦考酚酯是常用的免疫治疗方案，有15名患者接受了CD20单抗治疗，14名患者长期使用IVIg或PE治疗。
2. 不同gMG亚型对艾加莫德的治疗反应
12名（10.3%）患者失访，包括10名EOMG和2名LOMG。基线中位ADL评分为8（6-12），三组间无统计学差异（P=0.232）。启动艾加莫德后，101名（87.1%）患者达到CMI，35名患者（30.2%）达到MSE，CMI的平均持续时间为1.3 ± 0.9周，MSE的平均持续时间为2.9 ± 1.7周。LOMG组的MSE应答比例最高（42.9%），TAMG组相对较低（21.1%）。到第16周和第20周，LOMG组ADL下降幅度大于EOMG组（P=0.022；P=0.022）。
在随访期间，70名（60.3%）患者接受了2个以上周期的治疗，30名（25.9%）患者接受了3个以上周期的治疗。此外，12名患者接受了4个或4个以上周期的治疗。第1个周期至第4个周期的平均间隔分别为96.9 ± 52.4天、76.7 ± 52.1天、50.1 ± 38.2天。
不同gMG亚型的MG-PIS中Improved比例和MSE比例也不相同。EOMG组Improved比例从第4周的92.0%波动下降至80.0%左右。TAMG组的该比例则相对稳定。相对的，LOMG组的这一数据则呈逐渐增高的表现（从82.1%增加至96.0%），提示LOMG组对efgartigimod的可持续治疗反应。类似地，LOMG组的MSE比例也呈逐渐增高趋势。
有10例患者切换至其他生物制剂（5例eculizumab，5例RTX）：TAMG组有8例患者因症状控制不佳切换为其他治疗，显著高于EOMG组（n=1）和LOMG组（n=1）。共有8名患者（2 EOMG，3 LOMG，3 TAMG）需要挽救治疗。基线激素剂量22.0 ± 18.9 mg，至第20周时，下降至12.9 ± 12.4 mg。随访期间，三组的激素剂量都在逐渐减低。
3. 不同gMG亚型使用艾加莫德的安全性分析
无患者因严重不良事件停用efgartigimod。TEAE发生比例为7.8%，主要表现为上呼吸道感染、皮疹和肌肉酸痛，在三组间无统计学差异。1例TAMG患者在随访第222天因胸腺瘤多发转移而多器官功能障碍死亡。
4. gMG对艾加莫德治疗反应的预测因素
依据主要结局MSE应答比例，将gMG患者分为反应组和非反应组。采用单因素Logistic回归分析发现性别和基线ADL评分是其预测因素，并依据前面的研究结果将LOMG纳入多因素分析，最终发现基线ADL评分是gMG患者efgartigimod治疗反应的独立预测因素（P< 0.001）。
结论
本研究是一项前瞻的真实世界队列，探索了AChR阳性的不同gMG亚型efgartigimod的疗效，发现LOMG在多周期治疗后更可能达到持续的症状控制，而EOMG或TAMG则更易出现症状波动。基线ADL评分可预测AChR阳性gMG患者对efgartigimod的早期治疗反应。
本研究的局限性分析
- 本研究未收集QMG评分，而MG-ADL作为患者自我报告的评分，可能造成对患者预后评估的潜在偏差。
- 本研究随访时间较短，各亚组样本量相对有限，对长期疗效的观察不足。
- 本研究中艾加莫德为添加治疗，不能排除安慰剂效应或背景免疫治疗的长期影响。
- 本研究仅纳入了中国gMG患者的数据，在外推至其他地区或人种的患者时，需要谨慎解读结论。
展望
在精准医疗的时代背景下，探索AChR抗体介导的不同gMG亚型的治疗反应，能够使专科医生为患者提供更科学、准确的药物选择及组合治疗手段，令其更好、更快地达到最佳的疗效。在此对重症肌无力协作组（CMGCG）的各成员单位专病团队的无私奉献表示衷心感谢，重症肌无力领域需要更多关于不同药物、不同治疗手段对不同类型MG患者疗效的探索研究，为精准医疗提供更坚实的数据支持。
撰稿：金 磊
审核：罗苏珊
- 作者:华山肌病组
- 链接:http://huashanmuscle.com//article/1b056344-f16e-80d8-a8d5-e5a8ae39f721
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