研究撷英丨中国多系统蛋白病遗传谱系及临床特征初探

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Mar 24, 2026

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Degenerative Neurological And Neuromuscular Disease杂志于2026年3月在线发表了《Genetic Spectrum and Phenotypic Variability in Chinese Patients with Multisystem Proteinopathy and Related Disorders》一文，该研究首次报道了中国多系统蛋白病（Multisystem Proteinopathy，MSP）及相关谱系疾病的遗传和临床特征，探讨了中国MSP人群基因型-临床表型之间的关联及变异特点。

研究撷英丨中国多系统蛋白病遗传谱系及临床特征初探

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研究背景

多系统蛋白病（MSP）是一种具有多种表现特征的遗传性疾病，其症状包括包涵体肌病（IBM）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）以及骨 Paget 病（PDB），这些症状可能具有共同的病理生理机制，即肌肉、大脑和骨骼中异常蛋白质聚集。自 2013 年以来VCP 基因缺陷被报道可能与多系统损害有关以来，陆续有 HNRNPA2B1、HNRNPA1 和 SQSTM1 等基因被确认为 MSP 相关致病基因。近年来，包括 MATR3、TIA17 和 OPTN、HSPB8 、TFG、ANXA11等基因被认为也可能导致类似的多系统损害，因而被纳入“MSP谱系疾病”这一范畴。

目前仍然缺少对于中国人群中MSP谱系疾病相关的临床和遗传特征的系统性研究。随着二代测序（NGS）在临床实践中的广泛应用，越来越多出现肌无力、延髓功能障碍或认知障碍症状的中国患者接受基因检测，并发现携带MSP相关基因变异。

研究结果

临床特征概述

我们对2000–2024年在华山医院神经科就诊的953例疑似IBM、ALS或认知受损患者进行了回顾性分析，最终筛选出29例携带MSP相关基因变异的患者。

患者中位发病年龄为44岁（12–74岁），主要集中在30–50岁；中位病程34个月（5–180个月）。男性占比更高（72.4%），约31%有家族史。

从表型来看，大多数患者（72.4%）仅表现为单一系统受累，其中以ALS（45.0%）和IBM（27.5%）最为常见；约四分之一患者（27.6%）表现为多系统受累。值得注意的是，有2例患者同时出现三种表型：一例为IBM + PDB + 帕金森病，另一例为IBM + ALS + 额颞叶痴呆（FTD）。

在具体表现上：

肌病（10例，34.5%）：中位发病年龄43岁，多数（7/10）以下肢无力起病。个别患者早期仅表现为肌病，数年后进展为ALS合并FTD，提示疾病具有演变性。

ALS（20例，69.0%）：中位发病年龄52岁，其中60%以延髓或上肢起病，提示颈胸段受累，40%以下肢起病。

总体来看，MSP相关疾病在临床上具有高度异质性：既可能长期局限于单一系统，也可能逐步发展为多系统受累（图1）。

**图1 临床特征汇总。（A）起病年龄分布；（B）病程分布；（C-E）性别、家族史占比及临床表型分布。**

基因型-表型关联分析

在所有基因中，VCP、ANXA11 和 OPTN是最常见的三种亚型，其中：

ANXA11（34.5%）

VCP（20.7%）

OPTN（17.1%）其余包括 SQSTM1、MATR3 和 HNRNPA1，未检测到 HNRNPA2B1、TIA、HSPB8 或 TFG 相关变异。

进一步分析发现，不同基因型之间存在一定的临床差异：

OPTN突变患者发病年龄更晚；

ANXA11突变患者进展相对更快（约60%出现死亡或需机械通气），而VCP患者未见此结局；

VCP突变几乎均以下肢起病，与ANXA11存在显著差异；

除SQSTM1外，大多数基因型均以男性为主。

总之，不同基因型在起病年龄、受累部位及疾病进展方面存在一定趋势，但仍存在明显个体差异（图2）。

图2 基因型-表型关联。（A）基因型分布；（B）不同基因型其对应的表型和首发受累部位；（C）发病年龄比较；（D）首发症状比较；（E）ANXA11与非ANXA11相关ALS患者疾病进展比较；

疾病进展，更取决于“起病方式”

以IBM（n=10）或ALS（n=19）起病的患者，发病年龄并无明显差异。但两者在疾病进展上差别显著（图3）：

ALS起病进展更快，更容易在短期内发展至死亡或需机械通气；

肌病起病相对更缓慢、稳定。

这一趋势甚至在携带相同突变位点的患者（如 VCP p.R155C）中依然存在。相比基因型，“首发症状”可能是决定疾病进展速度的更关键因素。

此外，研究还对不同基因型患者的病理和肌电图特点进行了总结。

讨论

MSP作为一种谱系性疾病，具有显著的遗传和临床异质性，这在一定程度上增加了将其作为统一疾病实体进行分析和归类的难度。

本研究基于单中心回顾性分析，初步发现MSP相关突变在整体检出率相对较低。大多数携带相关突变的患者在随访过程中仅表现为单一临床表型，以肌病起病的患者病程相对稳定，而以ALS起病则进展更为迅速。此外，即使携带相同变异，不同患者之间仍可表现出不同的受累系统，提示可能存在其他遗传修饰因素。

本研究亦存在一定局限性。首先，样本量相对有限，且部分患者缺乏完整的认知评估或肌肉活检等关键检查数据。其次，本研究以神经科就诊患者为主，导致Paget骨病（PDB）相关表型的患者纳入不足。未来仍需开展多中心、前瞻性队列研究，通过多学科协作并采用标准化的数据收集方法，在更大规模人群中系统分析MSP及相关疾病的自然病程，并探索潜在的可靠生物标志物，以期为疾病的早期诊断及靶向治疗策略的制定提供依据。

编辑：夏邢宇陈曦

审核：朱雯华董漪