研究撷英丨Cemdisiran在MG III期临床试验（NIMBLE）中的有效性和安全性

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Apr 23, 2026

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The Lancet于2026年4月21日在线发表了题为“Efficacy and safety of cemdisiran siRNA in myasthenia gravis (NIMBLE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial”的研究论文。该研究在13个国家、86个中心开展，是一项双盲、随机、安慰剂对照III期临床试验，系统评估了靶向补体C5 mRNA的小干扰RNA药物cemdisiran在全身型重症肌无力（gMG）中的有效性与安全性。

研究撷英丨Cemdisiran在MG III期临床试验（NIMBLE）中的有效性和安全性

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本研究为国际多中心RCT研究，中国区由复旦大学附属华山医院联合牵头，其他参与单位包括中南大学湘雅医院、吉林大学第一医院、山东大学齐鲁医院（青岛）、福建医科大学附属协和医院、广州中医药大学第一附属医院、北京协和医院、南方医科大学南方医院、四川省人民医院、香港大学深圳医院、广东省中医院、武汉大学人民医院、天津医科大学总医院、海南省人民医院等13家重症肌无力诊疗中心。

研究背景

MG是一种由自身抗体介导、累及神经肌肉接头的自身免疫性疾病。在乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）阳性的患者中，经典补体通路激活是神经肌肉接头损伤的重要机制。近年来，针对FcRn或补体C5的靶向治疗显著推动了gMG治疗进展，但现有C5抑制策略往往需要高剂量静脉给药或频繁皮下注射，并伴随脑膜炎球菌感染等风险。Cemdisiran是一种靶向肝细胞内C5 mRNA的siRNA药物，可通过减少C5生成来降低补体活性，而不是直接结合并阻断循环中的C5蛋白。本研究旨在评估，在gMG中，cemdisiran单药能否实现具有临床意义的获益？与低剂量pozelimab联合后，是否能够进一步提升疗效？

研究方法

NIMBLE研究是一项多中心、随机、双盲、双模拟、安慰剂对照III期试验。研究纳入≥18岁、AChR-Ab或LRP4-Ab阳性、MG-ADL评分≥6分、MGFA分型为II至Iva、接受稳定剂量的背景治疗的症状性gMG患者。所有研究参与者在随机化前均需完成脑膜炎球菌疫苗接种。研究参与者按1:1:1:1随机分配至4组：pozelimab单药组（200 mg，每4周1次）、cemdisiran单药组（600 mg，每12周1次）、cemdisiran 200 mg联合pozelimab 200 mg组（每4周1次）以及安慰剂组。主要终点为第24周MG-ADL总分较基线的变化，关键次要终点为第24周QMG总分变化。同时，研究还评估了MG-ADL应答率、QMG应答率、MGC、MG-QOL15r、住院次数、肌无力危象等指标。

研究结果

基线特征

在2022年1月20日至2025年7月18日期间，共筛选研究参与者390例，最终284例进行随机分组（详见图1）：安慰剂组75例（26%）、联合组80例（28%）、cemdisiran组79例（28%）、pozelimab组50例（18%）。其中，277例（98%）接受了至少1次研究治疗，构成安全性分析集；265例（93%）具有至少1次基线后评估，构成mITT分析集；239例（84%）进入mITT主要分析集。各治疗组的基线人口学和疾病特征总体平衡（详见表1）。mITT主要分析集共包含137名女性（57%）和102名男性（43%），平均年龄50.5岁（SD 15.5）。

有效性

详见表2、表3与图2

1.主要疗效终点：

第24周时，mITT主要分析集中MG-ADL总分较基线的最小二乘均值变化为：cemdisiran组-4.5分（SE 0.4）、联合组-4.0分（0.4）、安慰剂组-2.2分（0.5）。与安慰剂相比，cemdisiran组的安慰剂校正差为-2.3分（SE 0.7；95% CI -3.6至-1.0；p=0.0005），联合组为-1.7分（0.7；95% CI -3.0至-0.4；p=0.0086）。在cemdisiran组和联合组中，具有临床意义的MG-ADL改善（CMI，定义为MG-ADL下降≥2分）在第2周出现并持续整个双盲治疗期。

2.关键次要终点：

第24周时，QMG总分较基线的最小二乘均值变化为：cemdisiran组-4.2分（SE 0.6）、联合组-3.3分（0.6）、安慰剂组-1.5分（0.7）。与安慰剂相比，cemdisiran组校正差为-2.8分（SE 0.9；95% CI -4.5至-1.1；p=0.0015），联合组为-1.9分（0.9；95% CI -3.6至-0.1；p=0.035）。与MG-ADL总分变化类似，QMG总分下降同样在第2周出现并在治疗期间持续。

3.其他终点：

cemdisiran组与联合组的MG-ADL应答率和QMG应答率均显著高于安慰剂组。第24周时，MG-ADL应答（定义为下降≥3分）在安慰剂组为26/59（44%），联合组44/67（66%），cemdisiran组49/64（77%）。QMG应答（定义为下降≥5分）在安慰剂组为11/59（19%），联合组24/67（36%），cemdisiran组31/64（48%）。

MGC总分变化在联合组对比安慰剂的比较中未达到预设统计学显著性。

cemdisiran组的肌无力危象（含危象前）发生人数、接受补救治疗人数、因任何原因住院的比例以及总住院天数均低于联合组和安慰剂组。安慰剂组所有住院研究参与者均至少有1次与MG相关的住院，而cemdisiran组、联合组和pozelimab组各仅有1例与MG相关的住院。

联合治疗相较于cemdisiran单药并未显示额外获益。在mITT分析集中，联合治疗相对于cemdisiran单药在第24周MG-ADL变化上的最小二乘均值差为2分（SE 0.6；95% CI -1.0至1.4；p=0.74）。

cemdisiran单药在第24周时的终末补体抑制程度低于联合治疗。CH50较基线的平均变化分别为：cemdisiran组-76.6%（SD 15.9）、联合组-99.6%（4）、安慰剂组+4.1%（25.7）。

安全性

总体安全性

双盲治疗期内，至少发生1次不良事件（AE）的研究参与者比例分别为：cemdisiran组54/78（69%）、联合组65/80（81%）、pozelimab组40/49（82%）、安慰剂组54/70（77%）。大多数AE为轻至中度。cemdisiran组最常见的不良事件是上呼吸道感染（9/78，12%），与安慰剂组（8/70，11%）相似。所有治疗组均未见脑膜炎球菌感染病例AESI与SAE

共23名研究参与者发生特别关注不良事件（AESI），其中在cemdisiran组和联合组中最常见的是过敏反应和注射部位反应，均为轻至中度，且未导致停药。cemdisiran组中仅1名研究参与者出现丙氨酸氨基转移酶升高（该研究参与者有自身免疫性肝炎和原发性胆汁性胆管炎病史，研究者认为与研究药物无关）。

双盲治疗期内，发生至少1次严重不良事件（SAE）的比例为：cemdisiran组2/78（3%）、联合组7/80（9%）、安慰剂组10/70（14%）。cemdisiran组2名研究参与者共发生3例严重不良事件：子宫平滑肌瘤和子宫腺肌病（同1例研究参与者），以及血氧饱和度下降（1例研究参与者），这些事件均为重度，但均被认为与研究治疗无关。安慰剂组的大多数SAE与肌无力危象、危象前或病情加重有关。

被认为与研究治疗相关的SAE包括：联合组1例肺栓塞和深静脉血栓，安慰剂组1例蜂窝织炎和1例尿路感染。

死亡与免疫原性

双盲治疗期内无死亡。双盲治疗期后发生2例死亡：1例发生于cemdisiran组延长期，死因为肺炎，研究者认为与研究治疗相关，但申办方认为无关。另1例发生于联合组开放标签期，死因为感染性休克，研究者与申办方均认为与研究治疗无关。

1例接受联合治疗的研究参与者和1例接受cemdisiran治疗的研究参与者出现针对相关药物的抗体反应。

结论

本研究表明靶向C5 mRNA的siRNA药物cemdisiran，无论作为单药还是联合低剂量pozelimab，均可为症状性gMG研究参与者带来快速、持续且具有临床意义的改善。其中，cemdisiran单药（每3月1次，皮下注射）即可达到显著疗效，且总体耐受性良好。为gMG补体靶向治疗提供了一种更便利的给药方案。