研究撷英丨 Efgartigimod对重症肌无力患者外周免疫细胞的调节作用

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研究撷英丨 Efgartigimod对重症肌无力患者外周免疫细胞的调节作用

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Annals of Clinical and Translational Neurology在线发表了题为“In-Depth Profiling Highlights the Effect of Efgartigimod on Peripheral Innate and Adaptive Immune Cells in Myasthenia Gravis”的研究论文。该研究通过体外实验与前瞻性临床队列相结合的方式，系统揭示了efgartigimod在降低IgG之外，对重症肌无力（MG）患者外周固有免疫与适应性免疫细胞的影响。

研究背景

MG是一种由自身抗体介导、累及神经肌肉接头的自身免疫性疾病。Efgartigimod作为一种新生儿Fc受体（FcRn）拮抗剂，通过阻断FcRn介导的IgG回收，从而降低致病性抗体水平。该药已被批准用于治疗乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）阳性的全身型MG（gMG）。然而，efgartigimod是否对参与疾病发生发展的上游免疫细胞（如单核细胞、T细胞、B细胞等）具有直接调控作用，此前尚不明确。阐明该问题对于深入理解药物作用机制、优化治疗策略具有重要意义。因此，我们通过“体外实验+临床队列”双重验证的模式，探索efgartigimod对外周固有免疫和适应性免疫细胞的影响。

研究方法

本研究采用体外实验与前瞻性临床队列相结合的方式设计：

FcRn表达分析：在29例未接受过免疫治疗的gMG患者中，通过流式细胞术检测FcRn在不同免疫细胞亚群（单核、中性粒、树突状细胞、淋巴细胞等）的表面及细胞内表达情况。

体外干预实验：取患者外周血细胞，分别用efgartigimod或生理盐水处理，通过流式细胞术分析药物对免疫细胞组成、亚群比例及FcRn表达的影响（n=20）。

前瞻性临床队列验证：纳入10例背景治疗稳定的、接受efgartigimod标准疗程的AChR阳性gMG患者，进行为期8周的动态随访。在基线及治疗后多个时间点（W2、W4、W6、W8）采集外周血，同步进行临床症状评分（MG-ADL、QMG）、免疫细胞流式检测、血清IgG亚类及AChR抗体水平检测。

研究结果

FcRn在髓系细胞高表达，efgartigimod可下调其细胞内水平

FcRn在单核细胞（尤其是非经典单核细胞，CD14lowCD16+）和中性粒细胞中表达最高（图1 A和B）。Efgartigimod（50ug/ml，30min）在体外能显著降低单核细胞（p < 0.001）和淋巴细胞（p = 0.019）内FcRn的表达（图2 A和B）。

图2 Efgartigimod vs 生理盐水对MG患者来源细胞中FcRn表达的影响

体外试验显示Efgartigimod影响MG患者外周免疫细胞亚群

详见表1

固有免疫：

Efgartigimod治疗后，经典单核细胞（CD14CD16，64 ± 2.01vs. 97.36% ± 2.14%， p = 0.001）比例上升。而非经典单核细胞的绝对计数和比例（17.89 ± 9.60 vs. 14.58 ± 9.89 cells/μL，p < 0.001；3.20 ± 2.06 vs. 2.61% ± 2.12%，p < 0.001）均显著下降。NK细胞比例也显著下调（11.50 ± 8.10 vs. 11.21% ± 7.96%，p = 0.009）。

适应性免疫：

B细胞：抗体产生相关的B2细胞（CD19C5，79 ± 6.29 vs. 92.66% ± 6.00%，p = 0.003）比例增加，过渡性B细胞（CD24C38C27，3.52 ± 7.59 vs. 3.10 ± 7.09 cells/μL，p = 0.045）减少，提示B细胞向更成熟、更具抗体分泌潜能的表型分化。

T细胞：效应记忆CD4+（EM Th，CD4+CCR7−CD45RA−，210.00 ± 87.14 vs. 225.90 ± 88.92 cells/μL，p = 0.001; 28.41 ± 16.98 vs. 29.76% ± 16.63%，p = 0.003）和CD8+ T（EM Tc，CD8+CCR7−CD45RA−，210.91 ± 122.87 vs. 222.46 ± 129.75 cells/μL，p = 0.001; 39.08 ± 16.95 vs. 40.94% ± 18.66%，p = 0.004）细胞显著扩增，这表明免疫应答向效应记忆方向倾斜。此外， Th17.1细胞（CD4+CXCR3+CCR6+，95.83 ± 66.56 vs. 84.06 ± 61.70 cells/μL，p = 0.010; 10.42 ± 4.82 vs. 9.06% ± 4.46%，p < 0.001）明显下降。

临床前瞻队列特征

2024年6月至2025年3月在华山医院前瞻性纳入10例开始接受efgartigimod治疗的AChR阳性gMG患者，以验证体外实验结果（图3 A）。队列平均年龄48.8±15.7岁，男女比例2:8，中位病程30.6个月。所有患者均接受稳定免疫治疗，平均每日皮质类固醇剂量为15.50±13.17 mg。70%患者MG-ADL评分快速改善（8.8 ± 2.8 to 5.8 ± 2.7，图3B），所有患者QMG评分均快速改善（19.4 ± 4.8 to 16.5 ± 3.8，图3B）。平均AChR抗体滴度从6.53 ± 4.44 nmol/L降至5.64 ± 5.32 nmol/L（p=0.647），其中3例患者出现抗体水平矛盾性升高，但未出现临床加重（图3C）。IgG亚类分析显示，IgG1、IgG2、IgG4均显著下降（p<0.05），IgG3也有下降趋势（p=0.084）（图3 D）。50%患者出现治疗相关不良事件，最常见为腹泻及各类型感染（呼吸道、泌尿道、皮肤）。

Efgartigimod对体内免疫细胞改变与体外结果类似

临床前瞻性队列的纵向血液监测结果与体外研究发现高度吻合，进一步证实efgartigimod对外周免疫细胞的多重调节作用。

固有免疫：Efgartigimod治疗后第6周和第8周，总单核细胞计数（88 ± 221.07 vs. 688.37 ± 295.17 /μL，p = 0.033; vs. 650.66 ± 196.11 /μL，p = 0.029）、活化单核细胞（CD14HLADR，443.42 ± 210.32 vs. 641.54 ± 286.38 /μL，p = 0.047）及经典单核细胞（462.96 ± 216.78vs. 677.77 ± 294.49 /μL，p = 0.031; vs. 641.92 ± 196.78 /μL，p = 0.026）均较基线显著增加，呈持续上升趋势。（图4）

此外，第8周时，CD56hi NK细胞比例显著下降（(2.80 ± 2.46 vs. 1.36% ± 1.29%，p = 0.037），CD16+CD56+ NK细胞比例相应上升（97.01 ± 2.20 vs. 98.37% ± 1.00%，p = 0.049）。

适应性免疫：

B细胞：第2周时，初始B细胞比例短暂下降（58.76 ± 18.45 vs. 56.19% ± 16.49%，p = 0.025），而浆母细胞（CD19+CD24−CD27hiCD38hiCD20−，3.42 ± 3.99 vs. 6.21 ± 6.96 /μL, p = 0.049）数量显著增加，提示在IgG清除刺激下，B细胞快速向抗体分泌细胞分化。（图5）

T细胞：初始CD8+ T细胞（CD8+CCR7+CD45RA+，baseline: 37.26% ± 16.20%; 31.13% ± 15.08%，p = 0.010; 29.64% ± 12.40%，p = 0.006; 28.70% ± 15.41%，p = 0.009; 28.79% ± 13.40%，p = 0.006）比例随时间持续下降，初始CD4+ T细胞（CD4+CCR7+CD45RA+，(baseline: 41.58% ± 14.29%; 34.98% ± 14.73%，p = 0.010; 35.39% ± 16.93%，p = 0.019）比例在第2周和第6周亦显著下降。EM Tc（143.89 ± 85.38 vs. 212.64 ± 149.73 /μL，p = 0.037; 25.41 ± 11.45 vs. 32.82% ± 9.68%，p = 0.003）和EM Th（202.47 ± 75.92 vs. 254.28 ± 104.14/μL，p = 0.024）均显著增加。类似地，Th17.1细胞（16.05 ± 5.71 vs. 13.31% ± 4.55%，p = 0.021）比例明显降低。（图6）

结论

本研究首次系统揭示了efgartigimod在gMG患者中不仅通过降低IgG发挥治疗作用，还能直接调控外周单核细胞、B细胞和T细胞等多个免疫细胞亚群，表现出超越IgG清除的免疫调节潜力。这为理解efgartigimod的作用机制及优化其临床应用提供了新视角。

局限性和展望

研究结论主要基于体外实验，未使用动物模型，因此efgartigimod影响外周免疫细胞的具体分子通路尚未明确。

流式细胞术本身技术限制，无法阐明FcRn的细胞内运输、循环动力学，及其与IgG的相互作用和下游免疫信号通路。

前瞻性临床队列样本量相对较小，且随访时间较短，仅捕捉到早期、片段化的免疫学变化。

队列中的患者均接受了背景免疫治疗，这可能对观察到的免疫细胞动态变化产生混杂影响。

本研究对免疫细胞地分析主要集中在细胞计数和亚群比例的定量变化上，未评估细胞的功能性改变。

为进一步阐明efgartigimod的免疫调节机制，未来研究需构建一个从微观机制到宏观验证的完整路径。这包括运用活细胞成像等技术解析FcRn的胞内动态，利用基因编辑动物模型进行体内功能验证，结合多组学分析系统描绘相关免疫通路网络，并将前述发现置于更大规模、长期随访的前瞻性队列中进行验证，从而完成从基础机制发现到临床精准应用的闭环。

撰稿：金磊、董柳审核：罗苏珊