前沿进展丨反义寡核苷酸治疗在肌萎缩侧索硬化症中的应用进展

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Sep 4, 2025

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前沿进展

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肌萎缩侧索硬化症（ ALS ）是一种进行性神经系统退行性疾病，其特征为运动神经元的不可逆损伤和丧失，导致肌无力和肌肉萎缩，并最终因呼吸和球部肌肉功能衰竭而严重影响患者生存期。当前 ALS 有效治疗手段极为有限，绝大多数患者在确诊后 2-3 年内病情进展迅速。传统药物治疗对疾病的延缓有限，且未能有针对性地干预相关致病机制。近年来，随着分子生物学与基因治疗技术的发展，反义寡核苷酸（ ASO ）疗法作为新型 “ 精准医学 ” 代表，为 ALS 尤其是家族性 ALS （ fALS ）患者带来了新希望。近期《 Muscle & Nerve 》杂志发表最新综述，凝练总结了反义寡核苷酸治疗 ALS 研究进展与挑战，并梳理其对临床转化的启示。

ALS 病因复杂且异质性强，其中约 10% 为家族性病例，多数相关基因以常染色体显性遗传方式突变。最常见的遗传亚型是 C9orf72 基因 G4C2 六核苷酸重复扩增，其次为 SOD1 、 FUS 、 TARDBP 等基因突变。目前已知关联 ALS 发病的基因超过 30 种，这为基因靶向治疗奠定了基础。 ASO 技术可以特异性靶向致病基因的 mRNA ，通过 RNA 酶 H 介导降解或剪接调控等多途径在转录 / 翻译水平发挥作用，从而抑制有害蛋白的生成或纠正异常剪接。这一机制尤其适合处理 “ 有害增益功能 ” 或“功能丧失”的遗传亚型。

ASO 治疗在神经系统疾病中的应用已有成功经验，代表性产品是用于 SMA 患儿的诺西纳生。在 ALS 领域， ASO 首先瞄准 SOD1 突变相关病例。 SOD1 蛋白突变后，呈现有害增益功能，导致运动神经元高度毒性损伤。托夫生（ tofersen ， BIIB067 ），即 SOD1 反义寡核苷酸，在 I/II 期研究显示良好的耐受性和降低 SOD1 蛋白水平、神经丝轻链（ NfL ）水平的生物标志物效应。尽管其 III 期试验未能在 6 个月时显著改善 ALS 功能评分（ ALSFRS-R ）主终点，但探索性分析和 12 个月开放性延长期随访发现，早期和持续接受 tofersen 治疗的患者在 ALSFRS-R 、肺活量、肌力和生存质量等方面均优于延后用药者。真实世界研究亦证实 tofersen 可显著减缓 ALSFRS-R 下降速率和 NfL 水平，在安全性方面表现良好。当前， tofersen 已获得 FDA 和 EMA 批准用于 SOD1-ALS 患者，并在无症状 SOD1 基因携带者队列（ ATLAS 研究）中测试预防发病的潜力。

相较而言， C9orf72-ALS 的 ASO 治疗面临更大的挑战。 C9orf72 突变机制复杂，包括双向转录产生的 RNA 焦点（ foci ）及相关蛋白毒性（ DPRs ）、 TDP-43 包涵体形成等 “ 有害增益功能 ” ，以及基因表达量下降导致的 “ 功能丧失 ” 双重机制。近年来，针对 C9orf72 相关 DPRs 的 ASO （如 BIIB078 、 WVE-004 ）临床试验在降低标志物方面取得部分进展，但未能显著改善 NfL 及临床结局，反而在高剂量下加速神经元损伤，提示该亚型发病机制复杂，或仅针对正义链（ sense ） RNA ， “ 忽略 ” 反义链（ antisense ）及功能丧失可能抵消了单一路径干预的效果。最新体外模型和动物实验显示，抑制反义链 RNA 可有效逆转 TDP-43 病理，强调未来 ASO 疗法需综合考虑双链机制，兼顾基因功能丧失问题。

除 SOD1 、 C9orf72 外， FUS 、 ATXN2 、 STMN2 、 UNC13A 、 PIKFYVE 、 SYF2 等基因也成为 ASO 干预的新兴靶点。 FUS 突变（青年发病、进展迅速）主要表现为蛋白聚集和 RNA 代谢异常。基于动物实验与个案研究， FUS 的 ASO （如 ION363 ， Jacifusen ）表现出良好蛋白降低和神经元保护效应，目前已进入多中心 III 期临床试验。 ATXN2 中间长度重复扩增与 ALS/TDP-43 病理相关，早期临床试验 BIIB105 因未改善 NfL 与临床表现而中止，但其靶向策略启发了 ALS 发病机制进一步探索。

ALS 最核心的病理改变是 TDP-43 蛋白的异常定位，普遍存在于家族性与散发性病例。基于 TDP-43 异常引发的剪接与转录翻译失调，若能通过 ASO 靶向下游剪接错误，理论上可辅助恢复神经元功能。 STMN2 是 TDP-43 调控轴突修复的重要蛋白。其前 mRNA 异常剪接导致蛋白短缺，成为 ALS 神经元损伤的重要机制。实验表明 ASO （例如 QRL-201 ）可修复其异常剪接，恢复神经元功能，目前已进入 I 期临床试验。 UNC13A 则影响突触传递，与 TDP-43 病理密切相关，其基因多态性更影响疾病进展。 ASO 介入 UNC13A 异常剪接已体外获得积极结果，正处于临床前开发阶段。同样， PIKFYVE 与神经元自噬相关，小分子抑制剂与 ASO 在提升 TDP-43 降解、延缓运动神经元变性等方面显示了跨基因型治疗潜力，且基于 iPSC 诱导神经元与多动物模型的研究，为泛用型疗法探索提供可能。 SYF2 作为前 mRNA 剪接调控因子，其 ASO 同样在多种 ALS 模型中表现出逆转 TDP-43 病理和神经元保护作用，尽管尚未进入临床试验，但已获得进一步研发资金支持。

1. ASO 疗法开启了 ALS 精准治疗的新方向，特别是托夫生在 SOD1-ALS 中的获批使用，表明基于基因靶点的个体化治疗方案正成为现实。

2. 早期干预可能带来更好的疗效，如 ATLAS 研究对 SOD1 基因无症状携带者的前瞻性研究，旨在探索是否可以延迟或预防 ALS 的发展。

3. C9orf72-ALS 的治疗失败提示，在开发 ASO 治疗时需要全面考虑疾病的多重机制，包括正义和反义 RNA 毒性以及单倍体不足等因素。

4. 多种 ASO 治疗策略均以恢复或改善 TDP-43 功能失调为目标，显示 TDP-43 病理在 ALS 发病机制中的核心地位，为散发性 ALS 的治疗提供了可能性。

5. 神经丝轻链 (NfL) 等生物标志物可作为 ASO 治疗效果的监测指标，有助于评估治疗反应和指导临床决策。

6. 针对不同靶点的 ASO 可能需要结合使用，以应对 ALS 的复杂病理机制，特别是对于既有增益功能毒性又有功能丧失的疾病类型。

Antisense oligonucleotide therapy in amyotrophic lateral sclerosis Curr Opin Neurol . 2025 Aug 20. doi: 10.1097/WCO.0000000000001413.

来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652605966&idx=1&sn=0942a942be2df12db36e5d64d7eeb4c4&chksm=84ba40b2b3cdc9a404bc7ddf6bfa6a5dc0c39c6adf74e19cc4c08d08f8f972c018dafd660564#rd