前沿进展丨自身抗体介导疾病模型：走近人类研究的金标准

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Jun 5, 2025

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N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体（ NMDAR ）抗体介导的脑炎是一种罕见但严重的神经免疫系统疾病，长期以来，科学家们一直致力于建立能够准确模拟人类疾病机制的动物模型。近期发表在《 Brain 》期刊上的一篇重要研究为我们提供了一个更接近人类疾病真实情况的小鼠模型，为深入理解这一疾病的发病机制和潜在治疗方案开辟了新的研究路径。

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传统上，研究者通常采用被动免疫转移实验，即直接将患者来源的抗体注射到实验动物中。这种方法虽然能够部分重现疾病的某些特征，但难以完整呈现人体免疫系统的复杂性。新的研究通过主动免疫方式，使用 NMDAR 受体的特定肽段对小鼠进行免疫，首次实现了对疾病更全面和动态的模拟。研究者发现，仅仅使用一个短小的肽段（ GluN1356-385 区域）就能迅速诱导产生抗 NMDAR 抗体，这一发现本身就具有重要的科学意义。

更为关键的是，研究揭示了抗体生成过程中的一个重要现象 —— " 分子内表位扩散 " 。初始阶段， T 细胞和 B 细胞的协作可能是有限的，但随着时间推移，它们逐渐能够识别 NMDAR 受体的更多部位。在这一过程中， B 细胞在初步失去外周耐受后，能够在与 CNS 抗原直接接触的淋巴结中被有效激活，从而导致广泛的自身免疫应答。这人类疾病中观察到的抗体发展模式极其相似，为理解自身免疫性脑炎的发病机制提供了宝贵的洞察。

研究还关注了免疫细胞可能的活动场所。通过对深颈淋巴结的研究，科学家们发现 GluN1 反应性 B 细胞主要在这一区域生成，这与人类患者的检测结果高度一致。这不仅支持了外周免疫耐受丧失的假说，还为我们思考 B 细胞如何在靠近中枢神经系统的器官中被激活提供了新的视角。

在小鼠脑组织中，研究者观察到了多个与人类疾病相似的病理特征。这包括 NMDAR 受体密度降低、 B 细胞和浆细胞浸润，以及小胶质细胞的显著活化。值得注意的是，小胶质细胞似乎能吞噬与抗体结合的 NMDAR 受体复合物，这表明它们可能直接参与疾病的发病过程，甚至可能成为未来治疗的潜在靶点。

研究者还评估了两种不同作用机制的治疗方案。第一种是针对 CD20 的单克隆抗体，旨在耗尽所有 B 细胞；第二种是 NMDAR 的正向变构调节剂（positive allosteric modulator），可以防止抗体影响受体功能。两种治疗方案在行为学、组织学和电生理学检查中都显示出显著的治疗效果，验证了该动物模型在评估治疗策略方面的巨大潜力。

尽管这个模型并非完美复制人类疾病的每一个细节，但它为罕见的神经免疫性疾病研究提供了极其宝贵的工具。在临床试验困难或不可行的情况下，这类动物模型可以帮助科学家更有效地筛选和评估潜在的治疗方案，最终目标是改善患者的生活质量。

参考文献：

Models of autoantibody mediated diseases: actively nearing the human gold standard.Brain . 2025 May 23:awaf160. doi: 10.1093/brain/awaf160.

来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652605613&idx=1&sn=65ddb666ea5e0296dc8e7d54e502b050&chksm=84ba4211b3cdcb076342b2e174832e75771beec0477b28300dc9909f6e077ed40812f0614172#rd

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