前沿进展丨BCMA/CD19 CAR-T细胞治疗难治性全身型重症肌无力

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Nov 20, 2025

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近年来，嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR T 细胞 ) 疗法作为一种新兴的细胞免疫疗法，已在多种血液系统恶性肿瘤治疗中显示出显著疗效。随着免疫学研究的深入，科学家们开始探索将这一技术扩展至自身免疫性疾病领域。近期发表于《 eClinicalMedicine 》的研究报道了一项针对难治性重症肌无力患者的双特异性抗 BCMA/CD19 CAR T 细胞疗法的 I

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这项研究采用单臂、 I 期剂量递增设计，在中国徐州医科大学附属医院开展，旨在评估抗 BCMA/CD19 双特异性 CAR T 细胞在难治性重症肌无力患者中的安全性和有效性。研究纳入了 18 名确诊为难治性重症肌无力 (MG-ADL 评分 ≥6 分， QMG 评分 ≥8 分 ) 且乙酰胆碱受体抗体阳性的患者。参与者平均年龄为 41 岁，其中 67% 为女性。根据美国重症肌无力基金会 (MGFA) 分类，大多数患者 (67%) 为 III 级， 28% 为 IV 级，仅 6% 为 II 级。所有患者均曾接受过糖皮质激素联合至少一种非类固醇免疫抑制剂治疗，并且有 67% 的患者曾接受静脉免疫球蛋白治疗， 22% 接受过血浆置换， 44% 使用过新生儿 Fc 受体抑制剂， 11% 使用过补体抑制剂。这些数据表明入组患者确实代表了难治性重症肌无力的典型人群。

研究方案设计了三个剂量水平的 CAR T 细胞输注： 1.0×10 ⁶ /kg( 剂量水平 1) ， 3.0×10 ⁶ /kg( 剂量水平 2) 和 5.0×10 ⁶ /kg( 剂量水平 3) ，每组各纳入 6 名患者。所有患者在接受 CAR T 细胞输注前 3 天接受了氟达拉滨 (30 mg/m²/ 天 ) 和环磷酰胺 (300 mg/m²/ 天 ) 的淋巴细胞清除预处理。患者在接受 CAR T 细胞输注后进行密切随访，评估安全性和有效性指标，随访时间点包括输注后第 7 、 14 、 21 、 28 天以及第 3 、 6 、 9 、 12 个月，之后每 6 个月随访一次，总计 3 年。

研究的主要终点为安全性，包括剂量限制性毒性和最大耐受剂量的确定。次要终点包括 MG-ADL 评分、 QMG 评分和 MG-QOL15r 评分从基线至每个随访时点的变化。探索性终点包括达到微小症状（ minimal manifestations ）或更好状态的患者比例、乙酰胆碱受体抗体水平的变化以及糖皮质激素减量至每日 5mg 或以下的患者比例。

在安全性方面，研究表明抗 BCMA/CD19 双特异性 CAR T 细胞治疗具有良好的耐受性。在所有 18 名患者中未观察到剂量限制性毒性，也未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 。细胞因子释放综合征 (CRS) 的发生率为 39%(7/18) ，且全部为 1 级，中位发生时间为 CAR T 细胞输注后 9.0 天，持续时间为 1-3 天。输注后 28 天内最常见的 3-4 级不良反应为血液学毒性，包括 3 例 (17%) 白细胞减少、 17 例 (94%) 淋巴细胞减少、 1 例 (6%) 贫血和 1 例 (6%) 血小板减少症，但均为短暂且可控。感染发生在 3 名 (17%) 患者中，其中 1 名患者出现细菌性肺炎和 2 级病毒感染，另 2 名患者出现细菌性肺炎。

在有效性方面， 17 名完成随访的患者在第 28 天至第 180 天期间均显示 MG-ADL 、 QMG 和 MG-QOL15r 评分的持续改善。从第 0 天至第 180 天， MG-ADL 评分平均下降 8.6 分 (95%CI -10.2 至 -7.0) ， QMG 评分下降 15.4 分 (95%CI -17.6 至 -13.2) ， MG-QOL15r 评分下降 17.2 分 (95%CI -19.1 至 -15.2) 。在第 180 天，所有 17 名患者 (100%)MG-ADL 评分至少改善 2 分并且 QMG 评分至少改善 3 分， 15 名患者 (88%)MG-ADL 评分至少改善 6 分，所有患者 (100%)QMG 评分至少改善 8 分。更为重要的是， 14 名患者 (82%) 达到了微小症状 (minimal manifestations) 状态。

治疗还显著降低了患者对免疫抑制药物的依赖。在 CAR T 细胞输注前， 17 名患者 (94%) 接受糖皮质激素治疗，每日剂量相当于泼尼松 19.7±9.1mg 。到第 180 天，在完成随访的 17 名患者中， 15 名 (88%) 停用了糖皮质激素，另外 2 名将泼尼松剂量从每日 27.5mg 和 22.5mg 减至每日 5mg 。此外，所有完成随访的患者在第 180 天停用了溴吡斯的明， 12 名使用非类固醇免疫抑制剂的患者在输注后 180 天内全部停用。

在免疫学指标方面，研究观察到 CAR T 细胞治疗后 CD19 ⁺ B 细胞的迅速清除。大多数患者 (61%) 在输注后第 7 天出现外周血 CD19 ⁺ B 细胞的清除，到第 180 天， 56% 的患者出现 B 细胞重建， B 细胞重建的中位时间为输注后 105 天。低丙种球蛋白血症 (IgG <4g/L) 发生在 15 名 (83%) 患者中，中位发生时间为输注后 90 天。值得注意的是，乙酰胆碱受体抗体在 8 名 (47%) 患者中转为阴性，表明该疗法可能实现对自身抗体的深度抑制。 CAR T 细胞体内扩增通过 qPCR 检测，结果显示扩增高峰出现在 89% 患者的第 14 天和 11% 患者的第 21 天。

这项研究首次系统评估了抗 BCMA/CD19 双特异性 CAR T 细胞在难治性重症肌无力治疗中的安全性和有效性，结果表明这种疗法可能提供一种 " 免疫重置 " 的新途径。与传统的 B 细胞清除单克隆抗体 ( 如利妥昔单抗和伊奈利珠单抗 ) 或新生儿 Fc 受体抑制剂相比，双靶点 CAR T 细胞疗法通过同时靶向从前 B 细胞到长寿命浆细胞的整个 B 细胞谱系，可能实现更深度和更持久的临床反应。特别是在本研究中观察到的高比例微小症状状态 (82%) 和停用糖皮质激素 (88%) 的结果，在以前的免疫抑制剂和生物制剂研究中未曾报道。

然而，研究也存在局限性，包括短暂的随访期、单臂单中心设计和小样本量。这些限制了对长期疗效的评估以及结果的统计效能和推广性。此外，研究排除了肌肉特异性酪氨酸激酶 (MuSK) 抗体阳性的重症肌无力患者，限制了结果对其他亚型的适用性。第 2 剂量组没有男性参与者，也限制了对可能存在的性别差异的解释。此外，所有参与者均来自中国，可能限制了结果在不同种族背景下的普适性。

基于这一研究的积极结果，建议在未来试验中使用 1.0×10 ⁶ CAR T 细胞 /kg 的剂量，这在平衡安全性和有效性方面可能具有优势。研究者认为，尽管双靶点 CAR T 细胞疗法带来的延长 B 细胞消耗和高比例低免疫球蛋白血症可能增加感染风险，但通过适当监测和必要时进行免疫球蛋白替代治疗，这一风险在临床上是可控的。

综上所述，本研究为难治性重症肌无力的治疗提供了一种全新的治疗范式。抗 BCMA/CD19 双特异性 CAR T 细胞疗法通过单次输注实现了深度和持久的临床改善，大多数患者达到微小症状状态并停用了免疫抑制剂，约半数患者乙酰胆碱受体抗体转为阴性。这些结果支持将 CAR T 细胞疗法从肿瘤学领域扩展到自身免疫疾病领域，并表明其在重症肌无力中可能实现 " 免疫重置 " 的潜力。

核心知识点：

1. 抗 BCMA/CD19 双特异性 CAR T 细胞疗法在难治性重症肌无力患者中显示良好安全性和有效性，提供了一种潜在的 " 一次性治疗 " 方案，有望减少患者对长期免疫抑制药物的依赖。

2. 这种疗法能够实现深度 B 细胞清除和自身抗体水平下降，近半数患者乙酰胆碱受体抗体转阴，表明其可能通过 " 免疫重置 " 机制发挥作用，而非仅依赖持续的 B 细胞消耗。

3. 在难治性重症肌无力的治疗中，低剂量 (1.0×10 ⁶ /kg)CAR T 细胞可能提供最佳的风险 - 获益比，实现理想疗效同时最小化不良反应。

4. CAR T 细胞治疗后可能发生长期低免疫球蛋白血症，需要密切监测免疫球蛋白水平和感染风险，必要时进行适当的免疫球蛋白替代治疗。

5. B 细胞重建与临床症状和抗体水平的持续改善可并存，提示重症肌无力患者经 CAR T 细胞治疗后可能形成新的免疫耐受状态，这与其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮的观察结果一致。

6. 此疗法为传统治疗效果有限的难治性重症肌无力患者提供了新的治疗希望，但需要更大规模、更长期的随机对照研究来进一步验证其长期疗效和安全性，并确定最适合的患者选择标准。

Anti-BCMA/CD19 CAR T cell therapy in patients with refractory generalized myasthenia gravis: a single-arm, phase 1 trial. EClinicalMedicine . 2025 Oct 31:90:103621. doi: 10.1016/j.eclinm.2025.103621.

来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652606366&idx=1&sn=9eec72d57513788aa69d0e03c7f526cc&chksm=84ba4122b3cdc834859ec6dcb2eb48ac114ce92bc46d4bf32f2b1a9b1a06ded8aef69cb552da#rd

💪前沿进展丨BCMA/CD19 CAR-T细胞治疗难治性全身型重症肌无力

3. 在难治性重症肌无力的治疗中，低剂量 (1.0×10 ⁶ /kg)CAR T 细胞可能提供最佳的风险 - 获益比，实现理想疗效同时最小化不良反应。

4. CAR T 细胞治疗后可能发生长期低免疫球蛋白血症，需要密切监测免疫球蛋白水平和感染风险，必要时进行适当的免疫球蛋白替代治疗。