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Jul 4, 2025
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重症肌无力（ MG ）是一种影响神经肌肉接头的自身抗体介导疾病，主要表现为波动性肌肉无力。尽管近年来治疗选择不断创新，包括补体 C5 抑制和新生儿 Fc 受体拮抗等，但仍有相当一部分患者表现为难治性病程，甚至面临致命的肌无力危象。在这一背景下，德国杜塞尔多夫海因里希 · 海涅大学医学院的 Tobias Ruck 教授团队在《 Mol Ther》杂志上发表了一
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重症肌无力（ MG ）是一种影响神经肌肉接头的自身抗体介导疾病，主要表现为波动性肌肉无力。尽管近年来治疗选择不断创新，包括补体 C5 抑制和新生儿 Fc 受体拮抗等，但仍有相当一部分患者表现为难治性病程，甚至面临致命的肌无力危象。在这一背景下，德国杜塞尔多夫海因里希 · 海涅大学医学院的 Tobias Ruck 教授团队在《 Mol Ther》杂志上发表了一项探索性研究，首次报道了使用 CD19×CD3 T 细胞衔接器博纳吐单抗 (blinatumomab) 治疗难治性全身型重症肌无力的临床经验。
重症肌无力尽管有多种治疗方法，如免疫抑制剂 ( 泼尼松、硫唑嘌呤 ) 、 B 细胞清除疗法 ( 利妥昔单抗 ) 、胸腺切除术、免疫吸附、静脉免疫球蛋白和血浆置换等，但仍有患者表现出治疗抵抗性。近期有报道显示， 针对 CD19 的嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法在严重难治性重症肌无力患者中显示出潜力，但该技术存在明显局限性，包括需要预处理化疗、高昂成本、复杂物流和漫长生产时间等。 博纳吐单抗作为一种 双特异性抗体 ，最初用于治疗急性淋巴细胞白血病，其由两个单链可变片段组成， 特异性靶向 CD3 和 CD19 。通过桥接 T 细胞和 B 细胞，博纳吐单抗促进 T 细胞参与并释放穿孔素、半胱氨酸蛋白酶和颗粒酶，诱导 B 细胞凋亡。 此外，博纳吐单抗比标准 B 细胞清除剂具有 更高的组织渗透率和更深度的 B 细胞清除效果 ，这使其成为一种理想的免疫治疗候选药物。
该研究纳入了 2 例患有严重、难治性全身型重症肌无力的女性患者。例 1 为 41 岁，于 2020 年 8 月被诊断为重症肌无力，虽然未能检测到与重症肌无力相关的自身抗体 ( 血清抗体阴性 ) ，但肋间肌活检显示了肌肉接头处典型的 IgG1 和补体沉积。例 2 为 60 岁，于 2021 年 10 月被诊断为抗乙酰胆碱受体 (AChR) 抗体阳性的重症肌无力，同时伴有 Lambert-Eaton 肌无力综合征，通过抗 P/Q 型电压门控钙通道 (VGCC) 抗体确认。这两名患者经历了多种治疗方案，但均告失败。例 1 曾接受过吡啶斯的明、利妥昔单抗 ( 三个周期， CD19 淋巴细胞比例 <1%) 、泼尼松 ( 剂量范围： 5-60 mg/ 天 ) 、免疫吸附、静脉免疫球蛋白、血浆置换、甲氨蝶呤、艾加莫德、 zilucoplan 和胸腺切除术等多种治疗，但病情仍较为严重，最严重时达到 MGFA( 美国重症肌无力基金会 ) 分级 IVa 级。例 2 在接受泼尼松 ( 剂量范围： 5-60 mg/ 天 ) 、吡啶斯的明、 amifampridine 、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、血浆置换、艾加莫德和胸腺切除术等治疗后仍反复出现肌无力恶化和危象，最严重时达到 MGFA 分级 IVb 级。
针对 2 例患者，研究团队在博纳吐单抗治疗前 10 天停用了除泼尼松和对症治疗外的所有重症肌无力治疗药物。两名患者均接受了 2 个周期的博纳吐单抗治疗，间隔 26 天。每个周期为连续 12 天的静脉输注 。第一个周期剂量为第 1-5 天 9 μ g/ 天，第 6-12 天 14 μ g/ 天，累计剂量 143 μ g ；第二个周期剂量增加至第 1-5 天 14 μ g/ 天，第 6-12 天 28 μ g/ 天，累计剂量 266 μ g 。为预防细胞因子释放综合征 (CRS) ，患者在每个治疗周期开始前一小时接受了 20 mg 地塞米松和 1 g 对乙酰氨基酚的预防性治疗。
临床评估包括重症肌无力特异性疾病评分 ( 如 QMG 、 MG-ADL 、 MGC 、 MG-QoL15r) 、匹兹堡睡眠质量指数、世界卫生组织生活质量问卷和德国版医院焦虑抑郁量表等。患者还接受了穿戴设备的连续监测，记录心率、步数和活动指标等。
研究结果显示，两名患者在接受博纳吐单抗治疗后都表现出快速且持续的临床改善。 第一个治疗周期结束时，例 1 的 MG-ADL 评分从 16 降至 12 ，例 2 的评分从 9 降至 6 。随访期间，例 1 的评分保持稳定，而例 2 进一步改善，最终达到 2 分。在 QMG 评分方面，例 1 的评分在 30 天后从 27 降至 18 分 ( 其中 6 分来自稳定的眼部症状 ) ，并在随后的三个月内持续改善。例 2 的评分在第一个月内从 19 降至 8 分，三个月后稳定在 7 分。 QMG 单项分析显示，例 1 的手臂、腿部和头部抬起时间以及握力均显示出显著改善，增加了两倍。例 2 表现出更显著的改善，尤其在肌力方面。例 2 的抗 AChR 抗体和抗 VGCC 抗体水平显著下降，与临床改善相关。2例患者的步数和活动时间均显著增加。例 1 的平均步数从基线增加 52% ，活动时间增加 105% ；例 2 的平均步数增加 45% ，活动时间增加 290% 。
在免疫学指标方面，例 1 表现为持续的 B 细胞清除，而 例 2 尽管在第 106 天 B 细胞重新出现，但临床状况仍然持续改善且自身抗体水平继续下降 。值得注意的是，例 1 的结节性红斑和关节痛显著缓解，表明博纳吐单抗可能对多种自身免疫病可能有效。
在安全性方面，两名患者均出现了 1 级细胞因子释放综合征，表现为轻度发热、全身不适和头痛 ，主要发生在 每个周期的初始阶段和剂量升高期间 。例 1 在第一个周期报告了短暂性腹泻和既往心动过速加重。研究中 未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 的迹象 。
博纳吐单抗与传统 CD20 靶向药物 ( 如利妥昔单抗 ) 相比，具有明显的机制差异和潜在优势。利妥昔单抗主要依赖补体和 Fc 受体介导的细胞毒性作用，而博纳吐单抗通过重定向 T 细胞攻击 CD19 表达细胞，包括那些逃避 CD20 清除的抗体产生浆母细胞和长寿命浆细胞，可能实现更深度的 B 细胞清除。 与 CAR-T 细胞治疗相比，博纳吐单抗体现了几个优势：由于其短半衰期 ( 约 2 小时 ) ，具有更好的可控性；不需要清淋预处理；治疗成本更低；操作更为简便。 这些特点使博纳吐单抗成为一种更易于获取的治疗选择，特别是对于那些无法承受 CAR-T 细胞治疗风险和成本的患者。
另一个值得注意的发现是例 2 在 B 细胞重新出现的同时，自身抗体水平继续下降且临床状况改善。这可能表明博纳吐单抗治疗后， B 细胞群体的重建可能伴随着自身反应性克隆的持续清除，这一现象可能代表了一种有益的免疫重塑模式 ，有别于传统 B 细胞清除疗法的效果。
尽管结果令人鼓舞，但该研究存在几个明显局限性。研究仅包含 2 例患者，无法进行统计分析或得出广泛的临床有效性结论。三个月的随访期限制了对长期安全性和有效性的评估。两名患者均为女性，限制了结果的外推性。 2 例患者在自身抗体状态、既往免疫治疗和合并症方面存在差异，增加了解释结果的复杂性。研究未能解答关于博纳吐单抗治疗的最佳周期数量和合适的无治疗间隔等关键问题。虽然提出了关于免疫重建模式的假说，但缺乏深入的机制研究来验证这些观点。
为了确认这些初步发现，未来需要开展前瞻性随机试验，纳入更多对已批准的高效药物治疗无效的难治性重症肌无力患者。这些研究还应旨在优化博纳吐单抗的给药剂量和周期间隔。同时，结合深度免疫表型分析、流式细胞术和 T 细胞、 B 细胞克隆动态测序的机制研究，对阐明免疫重建模式和识别临床反应预测生物标志物至关重要。
CD19xCD3 T-cell engager blinatumomab effective in refractory generalized myasthenic syndromes. Mol Ther . 2025 Jun 28:S1525-0016(25)00493-9. doi: 10.1016/j.ymthe.2025.06.042.
来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652605726&idx=1&sn=5bd3794fb7cd979e674d3af46ea4d4b4&chksm=84ba43a2b3cdcab4ec12d8502f2771cb8798d452bbc978f3be519a2687fcf34f9f18aeffbcee#rd
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