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Jun 25, 2025
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重症肌无力是一种典型的以自身抗体介导的神经肌肉接头疾病，病因通常为针对乙酰胆碱受体（ AChR ）、肌肉特异性酪氨酸激酶（ MuSK ）或低密度脂蛋白受体相关蛋白 4 （ LRP4 ）的抗体。多数患者对常规免疫抑制治疗或对症治疗有一定疗效，但约 10-15% 的患者属于难治性群体，临床表现为症状波动大、反复加重，并对糖皮质激素、免疫球蛋白、 B 细胞清除（如
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重症肌无力是一种典型的以自身抗体介导的神经肌肉接头疾病，病因通常为针对乙酰胆碱受体（ AChR ）、肌肉特异性酪氨酸激酶（ MuSK ）或低密度脂蛋白受体相关蛋白 4 （ LRP4 ）的抗体。多数患者对常规免疫抑制治疗或对症治疗有一定疗效，但约 10-15% 的患者属于难治性群体，临床表现为症状波动大、反复加重，并对糖皮质激素、免疫球蛋白、 B 细胞清除（如利妥昔单抗）等多种一线、二线方案疗效欠佳，因此仍需要新的治疗手段。
最近《 Mol Ther 》杂志报道了关于 BCMA 靶向双特异性 T 细胞连接抗体（ Teclistamab ）在 1 例难治性 LRP4 抗体阳性重症肌无力患者中应用的案例。过去几年内，深度 B 细胞清除策略（如 CD19 或 BCMA 定向嵌合抗原受体 T 细胞 CAR-T 疗法）在顽固性自身免疫疾病领域逐渐崭露头角，并带来了持久的疗效和较好的耐受性。但 CAR-T 疗法存在着制备时间长、成本高、潜在不良反应如细胞因子释放综合征（ CRS ）及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ ICANS ）等问题。
近年来，另一类创新疗法 —— 双特异性抗体，尤其是 T 细胞连接抗体（ TCEs ） ，逐渐被关注。这类抗体能 同时识别 T 细胞上的 CD3 和 B 细胞相关抗原（如 CD19 或 BCMA ），引导患者自身多克隆 CD3+T 细胞直接杀伤表达特定抗原的 B 细胞或浆细胞 。在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化症及炎症性肌病等风湿免疫病中， TCEs 已展现一定安全性和疗效依据。
Teclistamab 是一种靶向 BCMA （ B 淋巴细胞成熟抗原）和 CD3 的双特异性抗体，最初获批用于多发性骨髓瘤的治疗。 BCMA 主要表达于记忆 B 细胞、浆细胞及浆母细胞 ，是自身抗体产生的源头。 Teclistamab 能够 招募 T 细胞并直接杀伤产生致病性自身抗体的 B 细胞谱系细胞 。近年来，有初步证据支持这种药物在自身免疫性疾病中的应用前景。
本文报道的 1 例患者为 47 岁女性， 2014 年被诊断为抗体双阴性 MG ， 2019 年确诊为 LRP4 抗体阳性。从 2020 年至 2024 年多次接受高效免疫抑制治疗，包括利妥昔单抗（ B 细胞清除）、硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）、硫唑嘌呤和糖皮质激素（免疫抑制剂）、静脉丙种球蛋白、免疫吸附或血浆置换等，但仍频繁发生肌无力加重甚至危象，病情持续进展并依赖轮椅。入院时需接受免疫吸附，每日服用高剂量胆碱酯酶抑制剂，并呈 MGFA IVB 级，表现为显著的咀嚼、吞咽、发音和呼吸障碍。
在反复尝试多种传统和新型治疗方案依然失败的情况下，作者团队在获得患者知情同意后，尝试皮下注射 Teclistamab 。具体用药流程为： 第 1 、 4 、 6 天分别以递增剂量注射（ 0.06 、 0.3 和 1.5 mg/kg ），后续维持剂量 1.5 mg/kg ，每周 1 次，共 3 周（也就是说 1.5 mg/kg qwx4 ） 。治疗过程中患者出现了 I 级细胞因子释放综合征表现，给予单次托珠单抗缓解，并无急性神经毒性，脑 MRI 检查无新发异常。血液毒性方面，患者原有 Ⅱ 级淋巴细胞减少症，疗程中虽有波动但未出现新发或持续性加重； T 细胞亚群分析提示治疗第 7 天 CD4/CD8 比值暂时逆转（ CD4 下降）， CD8 偏高，并有一过性 CD4 细胞减少，但极低水平仅出现一次。 NK 细胞始终正常 。值得一提的是，患者在用药期间 未预防性使用复方磺胺甲氧嘧啶（ co-trimoxazole ，针对细菌）或者阿昔洛韦（ acyclovir ，针对病毒）在内的抗菌药或抗病毒药。
B 细胞方面， 治疗后患者外周血 B 细胞彻底消失 ，抗 LRP4 抗体转为阴性。需要注意的是，患者本身已有低丙种球蛋白血症，治疗后体液免疫进一步下降， 自治疗第 2 月起需定期补充免疫球蛋白 。 接种疫苗保护抗体（麻疹、风疹、破伤风）滴度同步下降 ，提示 BCMA 靶向深度削弱了体液免疫。这一现象与 Teclistamab 在多发性骨髓瘤治疗中的长期结论一致，即需密切关注和处理继发性免疫缺陷。
最为重要的是，多项临床量表（ QMG, MG-ADL, MG-QoL15r ）评估显示，患者在短期内症状迅速明显缓解。 仅用药 4 周后，患者可不借助器具行走超 1 公里，言语、吞咽及呼吸功能恢复，无明显障碍，仅余轻微复视 。随访 3 个月时，胆碱酯酶抑制剂已经停用，免疫抑制剂完全停用，可行走距离增加到 1.5 公里以上 。随访 6 个月，患者处于完全缓解，无复发，无需进一步治疗。
本病例报告显示 BCMA×CD3 型 TCE 可诱导极重型、常规治疗困难的 MG 短时间内达到显著、持续的缓解。 B 细胞定向清除疗法在自身免疫病领域的应用正在渐成趋势。相较于传统的单克隆抗体如利妥昔单抗仅能去除 CD20+B 细胞、对记忆 B 细胞和浆细胞作用有限，以及蛋白酶体抑制剂疗效有限且毒性较大， TCEs 的独特机制 —— 通过招募 T 细胞清除 BCMA 表达谱系细胞（覆盖记忆 B 细胞、浆母细胞与浆细胞） —— 带来更深层次、直接的免疫介导细胞消除，有望实现 “ 免疫重启 ” 。不过， 深层体液免疫抑制的副作用需特别关注，包括疫苗免疫力的丧失和长期低丙球血症。
TCEs 与 CAR-T 疗法相比，显著优势在于 “ 即用型 ” 药物，制剂来源方便，安全性方面在肿瘤领域已有一定临床数据， CRS 和 ICANS 等并发症发生率较低，且不存在载体整合后致瘤风险 。 但 TCEs 的清除深度或许不及 CAR-T ，尤其是对组织内 B 细胞或浆细胞的根除。 目前认为， BCMA 靶向可直接消减长期生存于体内的 CD19 阴性浆细胞，是实现深度、长期缓解的关键 。而 TCEs 可引发的更大范围 B 细胞群体减少，可能涉及旁观者杀伤，或与其他相关受体（如 TACI 、 BAFF-R ）交叉反应。此外， BCMA 阳性细胞清除会破坏 B 细胞生存微环境，间接影响其他 B 细胞亚群 。
本案例的显著效果不仅超越了既有的抗 CD20 单抗、蛋白酶体抑制剂、血浆置换 / 免疫吸附等方法，也提示了双特异性抗体的作用机制差异，即能通过促进机体 T 细胞自发性发展 “ 免疫重启 ” 。这是首次将 TCEs 应用于神经肌肉系统的自身免疫病，并提出 BCMA 可作为未来重症肌无力及其他 B 细胞相关自身免疫致病性抗体疾病（特别是对标准治疗无反应者）潜在的新型治疗靶点。
值得注意的是，深层次体液免疫抑制是此类疗法全程管理必须严格预防及干预的问题。虽然此案例随访时间有限，但由此获得的启发意义重大： BCMA 靶向 TCEs 或将在 B 细胞介导型难治性自身免疫疾病领域开辟新的治疗思路，鼓励进行更大样本、更长随访周期的临床研究。随着免疫学和生物制药技术进步，新的免疫靶向工具有望让重症肌无力等自身免疫疾病患者获得前所未有的持久性缓解甚至功能性治愈。
Effective Use of BCMA-Targeting Bispecific T-Cell-Engaging Antibody in Treatment Refractory LRP4-positive Myasthenia Gravis. Mol Ther. 2025 Jun 17:S1525-0016(25)00480-0.
来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652605687&idx=1&sn=c536b27c5ebf0f20913831aa545cc228&chksm=84ba424bb3cdcb5dc06b25fb2ef688e29e230041cf5fc7b70ec2bd385efd2177028737e0413a#rd
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