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May 15, 2026
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在自身免疫性神经肌肉病（AINMD）的治疗版图中，细胞治疗正从肿瘤学领域“外溢”到神经免疫学，成为一个值得高度关注的新前沿。该综述的核心逻辑很清晰：许多神经肌肉自身免疫病本质上与体液免疫、B细胞及浆细胞产生的自身抗体密切相关；既往针对B细胞的单克隆抗体治疗虽已改变部分疾病的治疗格局，但疗效并不稳定，也难以实现充分、持久的免疫重塑；因此，能够更深层清除致病B细
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在自身免疫性神经肌肉病（AINMD）的治疗版图中，细胞治疗正从肿瘤学领域“外溢”到神经免疫学，成为一个值得高度关注的新前沿。该综述的核心逻辑很清晰：许多神经肌肉自身免疫病本质上与体液免疫、B细胞及浆细胞产生的自身抗体密切相关；既往针对B细胞的单克隆抗体治疗虽已改变部分疾病的治疗格局，但疗效并不稳定，也难以实现充分、持久的免疫重塑；因此，能够更深层清除致病B细胞谱系、甚至短寿命浆细胞的B细胞定向细胞治疗，尤其是CAR T细胞治疗，正在被寄予厚望。
重症肌无力（MG）是理解这一治疗策略的典型疾病。多数MG患者存在针对乙酰胆碱受体（AChR）的IgG抗体，少数为MuSK或LRP4抗体阳性。这些抗体可通过受体内吞、补体激活和突触后膜损伤破坏神经肌肉接头传递。尽管糖皮质激素、传统免疫抑制剂、血浆置换、IVIG、补体抑制剂、FcRn抑制剂以及B细胞清除药物已显著改善预后，仍约有20%患者疾病控制不佳，或因药物不良反应而难以长期维持治疗。炎性肌病同样如此，皮肌炎、免疫介导坏死性肌病、抗合成酶综合征等亚型与肌炎特异性自身抗体关系密切，部分抗体如抗SRP、抗HMGCR抗体已被认为具有致病作用。僵人综合征等疾病也存在明确的B细胞和自身抗体参与。由此可见，体液免疫并非这些疾病的旁观者，而是疾病发生、进展和复发的重要驱动因素。
传统B细胞清除治疗的局限性，构成了细胞治疗发展的直接背景。以利妥昔单抗为代表的CD20单抗在多发性硬化、视神经脊髓炎谱系病和部分风湿免疫病中疗效明确，但在AChR阳性MG等疾病中结果并不一致；相反，在MuSK抗体阳性MG和Lambert-Eaton肌无力综合征中效果更好。 造成差异的原因包括疾病异质性、B细胞亚群复杂性、组织驻留B细胞难以清除、记忆B细胞或浆细胞逃逸以及清除后致病克隆再现 。不同靶点覆盖的B细胞谱系也不相同： CD19表达范围较广，覆盖从早期B细胞到部分短寿命浆细胞；CD20相对局限，不能有效覆盖浆细胞；BCMA和CD38更多指向浆细胞，但也带来低丙种球蛋白血症和感染风险 。因此，是否能够实现更深、更广、更持久的B细胞谱系清除，成为细胞治疗被引入AINMD的关键理由。
CAR T细胞治疗的基本原理，是将患者或供者免疫细胞工程化，使其表达嵌合抗原受体。该受体一端识别目标细胞表面抗原，如CD19或BCMA，另一端通过T细胞活化信号诱导靶细胞杀伤。与单克隆抗体相比，CAR T细胞可能更有效进入组织微环境，清除淋巴结和组织内B细胞，并破坏维持自身免疫反应的病理性B细胞生态。除经典CAR T外，综述还强调了几类变体： mRNA CAR T因不整合入基因组而作用短暂、通常需重复给药，但可能更安全且无需淋巴清除 ； CAAR T则将自身抗原作为“诱饵”，选择性识别产生特定自身抗体的B细胞 ，例如针对MuSK抗体阳性MG的策略，理论上可避免广泛B细胞清除；CAR NK、CAR Treg以及双靶点CAR T等则代表了下一代更灵活、更精准的免疫调节方向。
不过，细胞治疗并不是简单的“升级版生物制剂”，其实施路径复杂。传统自体CAR T通常需要白细胞单采、体外工程化扩增、回输前淋巴清除预处理，并在回输后住院严密监测。细胞制备需1—3周，因此并不适合需要即刻抢救的危重患者。异体“现货型”CAR T或CAR NK细胞可缩短等待时间，但需解决排斥和移植物抗宿主病等问题。是否必须进行淋巴清除预处理也是争议焦点。在恶性肿瘤中，预处理有助于CAR T扩增和疗效，但自身免疫病靶细胞负荷远低于肿瘤，且氟达拉滨等药物可能带来神经毒性。mRNA CAR T在MG研究中已展示了不经淋巴清除、门诊输注的可行性，这可能代表更适合非肿瘤疾病的治疗模式。
从临床证据看，MG是目前AINMD中细胞治疗数据最集中的疾病。Descartes-08是一种靶向BCMA的mRNA自体CAR T，早期开放研究显示其不需停用免疫抑制剂、不需淋巴清除、无剂量限制性毒性、无CRS和ICANS，多数患者MG-ADL、QMG和MGC评分有临床意义改善。随后随机、双盲、安慰剂对照Ⅱb期研究进一步提示，治疗组在3个月MGC改善、6至12个月最低症状表达维持以及多项临床量表改善方面优于安慰剂，且 总体免疫球蛋白和疫苗抗体滴度未出现明显破坏 。另有DNA型抗CD19 CAR T和抗BCMA CAR T的个案研究显示，难治性AChR阳性、MuSK阳性及血清阴性MG均可能获益；目前严重CRS罕见，尚未报告ICANS，但样本量仍小，随访时间有限。
炎性肌病的结果同样令人关注。首个抗合成酶综合征患者接受CD19 CAR T后，肌力、肌酶、抗Jo-1抗体滴度和肺部影像均快速改善，并维持至少数月。随后来自德国、中国、美国和意大利的病例及小样本研究显示，难治性抗合成酶综合征、免疫介导坏死性肌病、青少年皮肌炎等患者在CD19 CAR T后可出现快速、显著且持续的临床改善，不少患者停用糖皮质激素和免疫抑制剂。单细胞测序研究还提示， CAR T治疗不仅清除了致病B细胞，也可能重塑T细胞、NK细胞和髓系细胞的炎症状态 。 对于复发或长寿命浆细胞参与更重的病例，BCMA CAR T或BCMA靶向双特异性T细胞衔接器可能提供补充路径 。僵人综合征中也已有CD19 CAR T成功改善僵硬、步态和苯二氮䓬类药物依赖的个案报道。
安全性是临床转化不可回避的问题。肿瘤CAR T治疗中最受关注的不良事件是细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。CRS可表现为发热、头痛、肌痛、低血压甚至休克，主要与CAR T活化后释放IL-6等炎症介质有关；ICANS可表现为书写困难、语言障碍、意识混乱、癫痫和行为改变。BCMA靶向治疗还曾在肿瘤领域报道帕金森样表现、颅神经麻痹和周围神经病等神经毒性。自身免疫病中因靶细胞负荷较低，目前观察到的CRS和ICANS发生率及严重度似乎较低，但这不能替代长期安全性数据。感染、低丙种球蛋白血症、血细胞减少、病毒再激活和预处理相关毒性，仍需系统监测。
综述最后强调， 这一领域的最大问题不是“有没有希望”，而是如何理性、规范地使用 。现有证据多来自开放标签研究、病例报告或小样本试验，缺乏长期随机对照数据； RNA与DNA CAR T孰优孰劣、CD19与BCMA或双靶点如何选择、是否需要淋巴清除、能否门诊完成、何谓“免疫重置”或“治愈”、哪些患者应优先接受治疗，都尚无定论 。作者倾向于认为， 在现阶段细胞治疗应主要限于具有明确自身抗体、经一线至多线治疗失败的真正难治患者，并应在具备细胞治疗经验、骨髓移植单元支持、标准化操作流程和不良事件报告机制的专业中心开展 。随着经验积累和安全性改善，其使用时机可能前移，但过早、无选择地扩大适应证并不可取。
总体而言，细胞治疗为自身免疫性神经肌肉病提供了一种从“长期免疫抑制”走向“免疫重塑”的可能。它不只是又一种控制症状的药物，而是试图清除维持疾病的致病B细胞克隆和浆细胞网络，从病理机制层面改变疾病轨迹。对临床医生而言，当前最重要的任务是理解其免疫学基础、识别潜在获益人群、熟悉风险管理，并积极参与规范化临床试验。CAR T及相关细胞治疗很可能不会取代所有现有药物，但有望成为难治性MG、炎性肌病、僵人综合征等抗体介导神经肌肉病的重要治疗选择。
核心知识点：
Cellular therapies in autoimmune neuromuscular disorders: the
new frontier. Neuromuscul Disord . 2026 Mar 11:63:106408. doi: 10.1016/j.nmd.2026.106408.
来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652607259&idx=1&sn=ab6efa36b6e372215522f3dee541df8f&chksm=84ba5da7b3cdd4b18f6438185fbb39ded95bc3ca5622c7684efdc1fbf5d8a889ef77bad7db85#rd
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