前沿进展丨艾加莫德超越IgG降低的新免疫调节机制探索

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Aug 5, 2025

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新型生物药物是有前景的治疗工具，因为它们针对特定的致病分子，预期能够修改疾病过程并尽可能限制皮质类固醇的使用。新生儿 Fc 受体（ FcRn ）是内吞 - 溶酶体系统的重要组成部分，促进母体抗体向胎儿的转移。 FcRn 在内皮细胞中结合 IgG ，防止其被溶酶体降解，确保它们在循环中回收和释放。由于 FcRn 能够延长 IgG （包括自身抗体）的半衰期，

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首个被研究的 FcRn 抑制剂是艾加莫德（ ARGX-113 ， [ 艾加莫德 ] ），在证明其在成人全身型重症肌无力（ gMG ）中的安全性和有效性后，该药于 2021 年在美国获批， 2022 年在日本和欧洲获批， 2023 年在中国获批。艾加莫德是一种经过工程化的人源化单克隆 IgG1 Fc 片段，在 5 个位点进行突变以增加其在生理和酸性 pH 条件下对 FcRn 的亲和力。该药靶向 FcRn ，从而与内源性 IgG 竞争，使 IgG 无法回收而被溶酶体降解；这反过来导致 IgG 水平降低，但不影响其他免疫球蛋白（ IgA 、 IgD 、 IgE 和 IgM ）的水平，因为它们不依赖 FcRn 介导的回收。

然而，艾加莫德和其他 FcRn 抑制剂对免疫过程的生物学影响，特别是在 IgG 回收之外以及自身抗体产生上游的影响尚未被研究。除了内皮细胞外， FcRn 还表达于抗原呈递细胞，特别是树突状细胞、巨噬细胞和 B 细胞，其中 IgG- 抗原复合物的交联启动一系列事件，最终导致抗原肽通过 MHC-II 和 I 呈递给不表达 FcRn 的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞。此外， FcRn 促进炎症细胞因子的产生，这在健康和疾病状态下对免疫反应的调节有明显影响。

近期《 Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 》杂志发表研究探讨了艾加莫德对 FcRn 的抑制是否可能在 MG 患者中产生除了降低 IgG 以外的免疫调节效应。该研究包括 9 名接受艾加莫德治疗的抗 AChR 抗体阳性（ AChR-MG ）的全身型 MG 患者。艾加莫德根据以下方案给药，剂量为 10 mg/kg ，以 1 小时静脉输注方式给药，每个周期包含 4 次每周输注。初始固定期包括 2 个周期，每个周期后有 4 周的固定间隔期。之后患者可以进入灵活周期阶段，在 QMG 和 MG-ADL 评分恶化的情况下，根据治疗医师的判断再次给予艾加莫德，同样为每周输注一共 4 次。

研究团队在治疗周期 1 （ T1 ，基线； T2 ）和周期 2 （ T3 ； T4 ）的第 1 次和第 4 次输注时收集血清和外周血单核细胞（ PBMC ）样本，在周期 2 后的随访时（ 30 天后），以及在周期 3 （ T5 ； T6 ）的第 1 次和第 4 次输注时收集。在相同时间点进行 QMG 和 MG-ADL 评估。研究人员测量了血清中的总 IgG 、 IgG 亚类和自身抗体水平，并通过流式细胞术分析 PBMC 中的 B 细胞亚群和 T 细胞，以及通过实时 PCR 分析评估调节性浆细胞相关基因的表达。

研究结果表明，艾加莫德治疗的 AChR-MG 患者在 QMG 和 MG-ADL 评分上有显著改善，从周期 1 开始即可观察到，在周期 2 和周期 3 中得到进一步确认。与基线相比， T4 和 T6 时两个评分均有显著差异。同时，艾加莫德降低了总 IgG 水平，在 T2 和 T4 时分别降低了约 50% 和 43% 。所有 IgG 亚型的水平也因治疗而降低。抗 AChR 自身抗体水平也显著下降，在 T2 、 T4 和 T6 时明显低于基线水平。然而，从每个周期结束到下一个周期开始， IgG 水平开始重新上升，在重新治疗时进一步下降。这种趋势与抗 AChR 抗体观察到的情况相似。

由于 FcRn 在 B 细胞中表达，研究者探索了艾加莫德对循环 B 细胞亚群的影响。流式细胞术分析显示，在周期 1 的第 4 次输注（ T2 ）时，艾加莫德治疗的患者的总 CD19+ B 细胞百分比显著增加。这些细胞被证明是 CD19+/CD27+ 记忆 B 细胞，而非 CD19+/CD27- 初始 B 细胞。在治疗过程的后期，特别是在周期 2 （ T4 ）和周期 3 （ T6 ）的第 4 次输注时，这些患者的 CD138+/CD27+ 浆细胞百分比与基线相比显著增加，表明艾加莫德对 B 细胞激活和分化有影响。艾加莫德诱导的 CD138+/CD27+ 浆细胞大多是 CD19- 的，表明它们主要是成熟的浆细胞或处于末端分化阶段的浆母细胞。值得注意的是，随访后在没有艾加莫德的情况下，记忆 B 细胞经历了减少，然后在周期 3 的第 1 次输注后再次增加，而浆细胞的百分比一直保持高于基线值直至 T6 。

由于观察到的浆细胞增加并没有伴随着抗 AChR 抗体的增加或疾病恶化，研究者推测这些细胞是非致病性 / 非自身反应性浆细胞。事实上，研究人员没有发现浆细胞百分比与 T4 时或治疗期间任何时点的自身抗体水平之间存在显著相关性。相反，患者内部浆细胞增加（ T4/T1 ）与 T4 时 QMG 评分降低显著相关。这些数据支持了这样一个观点，即艾加莫德诱导非自身反应性浆细胞可能是除了降低 IgG 之外，与 AChR-MG 改善相关的另一种机制。

根据文献数据， FcRn 不在 T 细胞中表达。然而，考虑到 FcRn 在抗原呈递和细胞因子产生中的作用，研究者检查了艾加莫德治疗对 AChR-MG 患者 CD4+ 辅助 T 细胞和 CD8+ 细胞毒性 T 细胞频率的可能变化。在基线和固定期间，流式细胞术评估了这些患者 PBMC 中的这些细胞。与基线相比，在 T2 、 T4 或第一次随访时， CD4+ 或 CD8+ T 细胞百分比没有显著变化，这表明艾加莫德对 AChR-MG 患者中这些细胞的比例没有影响。

为了在分子水平上确认流式细胞术分析并研究艾加莫德诱导的浆细胞在 AChR-MG 患者中的功能，研究团队进行了实时 PCR 分析，评估治疗前（ T1 ）和治疗后（ T4 ） PBMC 中以下候选基因的转录水平：（ 1 ） CD38 ，编码浆细胞标志物；（ 2 ） LAG-3 ，编码一种具有免疫抑制功能的调节性浆细胞标志物的抑制性受体；（ 3 ） IL-12a （也称为 p35 ）和（ 4 ） Ebi3 （ Epstein-Barr 病毒诱导基因 3 ），编码 IL-35 的两个亚基， IL-35 是一种与调节性 B 细胞和浆细胞相关的 IL-12 家族细胞因子，具有免疫抑制功能。

研究发现，除了两名患者外（一名是对治疗无反应的患者，另一名是比其他患者更早需要开始周期 3 的患者），所有 AChR-MG 患者在 T4 与 T1 相比 PBMC 中的 CD38 转录水平更高。值得注意的是，在 T4 时，艾加莫德治疗患者的 CD38 mRNA 水平与浆细胞百分比呈显著正相关，这与流式细胞术数据一致，支持药物在诱导 B 细胞分化方面的作用。

根据艾加莫德诱导的浆细胞可能具有非致病性 / 非自身反应性表型的观点，研究人员发现，除了对治疗无反应的患者外，所有患者在 T4 （与 T1 相比）都有 LAG3 过表达。 IL-12a 和 Ebi3 表达也增加，对于 IL-12a 的结果具有统计学意义，这在所有患者中都观察到，但在一名较早出现疾病恶化的患者中没有观察到。相应地， T4 时 IL-12a 的基因表达水平与周期 2 结束和周期 3 开始之间的时间间隔呈正相关，因此与艾加莫德有益效果的持续性相关。因为 LAG3 和 IL-35 都与调节性浆细胞相关， LAG3 、 IL-12a 和 Ebi3 在 PBMC 中被艾加莫德上调支持了这样一个观点，即该药能够诱导具有调节性表型的浆细胞。事实上，研究人员提供了直接证据，表明从 T4 与 T1 相比分离的 CD138+ 浆细胞中 LAG3 和 IL-12a 过表达。因此，研究者建议进一步研究 IL-12a 和 LAG3 作为与药物临床反应相关的分子生物标志物的作用。

通过免疫荧光研究，研究者评估了 FcRn 表达以及抗 FcRn 单克隆抗体（ mAb ）结合受体的能力，这在作为 B 细胞模型的 Ramos-Blue 细胞和艾加莫德未治疗的 AChR-MG 患者的 CD20+ B 细胞中进行。数据与已发表的关于 B 细胞中 FcRn 表达的报告一致。另外， CD20 阴性的细胞也表达 FcRn ，这与 FcRn 在不同免疫系统细胞（如单核细胞）中的表达相符。

对照组和 MG PBMC 分别用艾加莫德（ Vyvgart ）或抗 FcRn mAb 处理，以及分别用人 IgG1 或小鼠 IgG2a 作为阴性对照处理，并通过流式细胞术分析。研究观察到，与未处理的细胞相比，用艾加莫德或抗 FcRn mAb 处理的 PBMC 中 CD19+ B 细胞比例显著增加，但用阴性对照处理的没有增加。艾加莫德的效果呈剂量依赖性，用较高剂量（ 2 μg/mL vs 1 μg/mL ）的药物处理的细胞观察到更高的 CD19+ 细胞百分比。有趣的是，实时 PCR 数据显示，与未处理的细胞和用相对阴性对照处理的细胞相比，用艾加莫德或抗 FcRn mAb 处理的 PBMC 中 CD38 和 LAG3 的转录水平显著更高，这支持了艾加莫德能够刺激 B 细胞扩增和分化为具有调节性表型的浆细胞的观点，正如在患者 PBMC 中观察到的那样。

本研究的总体结果提出了艾加莫德在 AChR-MG 患者中具有超越 IgG 降低的免疫调节作用。 B 细胞扩增和分化为具有调节性表型的浆细胞可能代表一种与疾病改善相关的艾加莫德诱导机制，需要在更长的临床随访中进一步研究。在这方面， LAG3 和与调节性浆细胞相关的其他分子可能具有作为艾加莫德活性的生物学标志物的潜力，并改善 MG 治疗的个体化过渡。

本研究存在一些局限性并留下了有待未来研究解决的开放性问题：（ 1 ）艾加莫德治疗的患者数量太少，结果应在更大的患者队列中重复，包括 AChR-MG 患者、 MuSK-MG 患者和三重血清阴性患者；（ 2 ）艾加莫德诱导的浆细胞的特异性和免疫表型特征需要进一步表征；（ 3 ）这些细胞对艾加莫德停药后 IgG" 反弹 / 重新合成 " 的时间和速率的患者间变异性的潜在贡献也值得在更大的患者队列中进一步研究；（ 4 ）遗传变异性（如 Fc g 受体和转运体 [FCGRT] 基因中的序列变异）是否影响对艾加莫德的临床和免疫反应是另一个需要阐明的问题。

总而言之，本研究揭示了艾加莫德在重症肌无力治疗中超越 IgG 降低的新型免疫调节机制。 B 细胞扩增和向具有调节性表型的浆细胞分化不仅提供了对疾病改善的新见解，还为优化个体化治疗和寻找监测治疗反应的生物标志物提供了重要线索。

参考文献：

Unknown Immunoregulatory Effects of FcRn Inhibition by Efgartigimod in Myasthenia Gravis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm . 2025 Sep;12(5):e200455.

来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652605851&idx=1&sn=9a595f0431dcf7b013e249c16f36e963&chksm=84ba4327b3cdca318fb5c49521b6721eff077e25c19107adf9e1b0810e80b2cfaa3b343442f9#rd

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