前沿进展丨MYD88L265P突变在CIDP和MMN中的频率

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Aug 8, 2025

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编译者按：这项研究中，部分患者存在IgM单克隆球蛋白血症或伴有血液系统异常或肿瘤（如华氏巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤等），在临床描述上仍被列为CIDP或MMN，这与国内的认知有一定出入，所以在阅读本研究结果时请保持审慎。

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髓样分化初级反应 88 （ MYD88 ）蛋白在免疫过程中发挥着重要作用，通过激活 Toll 样受体（ TLR ）和白细胞介素 -1 受体（ IL-1R ）家族，促进炎症信号的传导。近年来研究表明， MYD88L265P 获得性突变能够增强其活性，促进炎症通路和自身免疫疾病的发展。近期《 European Journal of Neurology》杂志发表的这项研究旨在确定 MYD88L265P 突变在慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病（ CIDP ）和多灶性运动神经病（ MMN ）患者中的发生频率，并评估其对神经病变表型的潜在影响。

该研究采用了前瞻性队列研究设计，在法国马赛神经肌肉疾病和肌萎缩侧索硬化症转诊中心进行。研究人员于 2023 年 6 月至 2024 年 12 月期间，连续纳入了 114 名慢性自身免疫性神经病患者，包括 79 例 CIDP 和 35 例 MMN 患者。所有患者均符合欧洲神经病学会 / 外周神经病学会（ EAN/PNS ）对 CIDP 或 MMN 的诊断标准。研究排除了慢性共济失调性神经病伴眼肌麻痹、 IgM 副蛋白血症、寒凝集素和双神经节苷脂抗体（ CANOMAD ）、与 Ranvier 结抗体相关的自身免疫性结病、抗 MAG 多发性神经病和血管炎患者。研究团队同时招募了 57 名非免疫介导疾病患者作为对照组，包括 16 例肌萎缩侧索硬化症（ ALS ）、 9 例 Charcot-Marie-Tooth 病、 25 例转甲状腺素相关淀粉样变性多发性神经病变（ ATTRv-PN ）和 7 例轴索感觉长度依赖性多发性神经病变患者。

研究人员通过等位基因特异性聚合酶链反应（ AS-PCR ）在外周血单个核细胞中检测 MYD88L265P 突变。疾病严重程度评估包括炎症性神经病因和治疗感觉总分（ ISS ）、医学研究委员会评分（ MRC ，双侧 8 组肌肉，范围 0-80 ）、整体神经病变限制量表评分（ ONLS ）、炎症性 Rasch 建立的整体残疾评分（ I-RODS ）、共济失调评分（ 0-3 分）以及多灶性运动神经病 Rasch 建立的整体残疾量表（ MMN-RODS ）。研究同时收集了临床参数（年龄、性别、疾病持续时间、既往病史和评估时症状）、生物学检查（血清蛋白电泳和免疫固定以搜索单克隆丙种球蛋白、骨髓穿刺、轻链神经丝水平（ NfL ）测量以及抗 MAG 、抗 GM1 和抗二唾液酸神经节苷脂抗体检测）和电生理数据。

研究结果表明， MYD88L265P 突变在多灶性运动神经病（ MMN ）患者中的检出率为 34% （ 12/35 ），在慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病（ CIDP ）患者中的检出率为 19% （ 15/79 ），而在对照组中仅为 2% （ 1/57 ）。这种差异具有高度统计学意义， MMN 组与对照组的比值比为 28 （ 95% 置信区间为 4 到 1262 ， p < 0.001 ）， CIDP 组则为 13 （ 95% 置信区间为 2 到 561 ， p < 0.001 ）。更为重要的是，研究进一步排除了 IgM 单克隆丙种球蛋白血症患者后分析，发现 MYD88L265P 突变在 CIDP 为 12% （ 8/58 ），在 MMN 为 17% （ 4/24 ），依然显著高于对照组（ 1/56 ， 2% ）。这些数据示， MYD88L265P 突变与 CIDP 和 MMN 等慢性自身免疫性神经病变之间存在显著的关联性，这一联系并不单纯依赖于 IgM 单克隆丙种球蛋白血症的存在。

研究显示，携带 MYD88L265P 突变的患者更容易合并 IgM 单克隆丙种球蛋白血症（ 13/27 vs. 8/87 ， p = 0.001 ）。在 MMN 患者中，突变携带者不仅年龄更大（中位数 77 岁 vs. 63 岁， p = 0.015 ），还更常出现 IgM 单克隆丙种球蛋白血症（ 6/12 vs. 2/23 ， p = 0.01 ）。 CIDP 患者中也有类似趋势，突变携带者合并 IgM 单克隆丙种球蛋白血症的比例更高（ 7/15 vs. 6/64 ， p = 0.02 ），而这些 IgM 绝大多数为 kappa 型（ 12/13 例）。除了年龄和 IgM 单克隆丙种球蛋白血症的分布外，突变与否在临床表现、功能评分、生化及电生理指标以及免疫球蛋白治疗效果方面均无明显差异。

研究中有 35 名患者因单克隆丙种球蛋白血症或异常细胞血液计数而接受骨髓穿刺。血液学检查结果显示， 3 例患者为华氏巨球蛋白血症， 2 例患者为非霍奇金淋巴瘤， 4 例患者为边缘区淋巴瘤， 1 例患者为慢性髓性白血病， 2 例患者为骨髓增生异常综合征。

MYD88 蛋白在先天和适应性免疫中发挥着重要的生理作用。它被 TLR 和 IL-1R 家族激活后，传导炎症信号，导致 Th17 细胞、 Th1 细胞和抗原呈递细胞的激活，并促进促炎细胞因子的分泌，这些细胞因子增加血 - 神经屏障的通透性，可能导致炎症性神经病变的发展。 MYD88L265P 突变产生的功能获得可能会启动自感应 B 细胞受体（ BCR ）和 TLR 交叉激活的恶性循环，导致体内自反应性 B 细胞的积累。

与抗 MAG 多发性神经病变类似，在 CIDP 和 MMN 中， MYD88 突变对疾病表型和利妥昔单抗或静脉注射免疫球蛋白的反应影响很小。突变患者与非突变患者之间的主要差异在于年龄较大和更频繁出现 IgM 单克隆丙种球蛋白血症，这些条件相互关联，因为单克隆丙种球蛋白血症的患病率随年龄增长而增加，并且受 MYD88 突变的影响。

这项研究在探索 MYD88L265P 突变在慢性免疫介导的神经病变中的作用方面具有开创性意义。突变率的增加不仅仅是由于 IgM 单克隆丙种球蛋白血症患者的选择性入组，因为约一半携带 L265P 突变的患者并没有单克隆丙种球蛋白血症。 MYD88L265P 突变在 MMN 和 CIDP 患者中的高患病率提示了新的病理生理假说和新的治疗方法，特别是可能采用布鲁顿酪氨酸激酶（ BTK ）抑制剂等靶向药物。 BTK 抑制剂在治疗淋巴瘤方面已经显示出效果，并且在许多自身免疫性疾病（如 Sjögren 综合征和皮肤疾病）中也显示出潜力。例如，托勃鲁替尼（ tolebrutinib ）已被证明可降低非复发性继发进展型多发性硬化症的残疾进展风险。

Frequency and Relevance of MYD88L256P Mutation in Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy and Multifocal Motor Neuropathy. Eur J Neurol. 2025 Aug;32(8):e70310.

来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652605858&idx=1&sn=b003d79db870c1be16d5642dd0b65cbb&chksm=84ba431eb3cdca089cad129f036291f39500f218552c2786eec2b0a37a881968ce6f663e95f3#rd

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