前沿进展丨艾加莫德对重症肌无力患者免疫系统的“扰动”

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Aug 14, 2025

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编译者按：任何一个小的扰动可能会对系统产生影响，系统会做出不同程度的变化，但是否足以左右系统的调整方向，仍充满不确定性。

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编译者按：任何一个小的扰动可能会对系统产生影响，系统会做出不同程度的变化，但是否足以左右系统的调整方向，仍充满不确定性。

重症肌无力（ MG ）是一种由自身抗体介导的神经肌肉接头疾病，其中约 80-85% 的患者检测到针对乙酰胆碱受体 (AChR) 的抗体。近年来，靶向新生儿 Fc 受体 (FcRn) 的生物制剂艾加莫德在 MG 的临床实践中广泛应用，其通过阻断 FcRn 与 IgG 的相互作用，加速 IgG 降解，从而降低自身抗体水平。值得注意的是，虽然 IgG 水平在治疗周期间隔期会有所回升，但临床症状的改善持续时间往往超过 IgG 下降的持续时间，这提示可能存在其他免疫调节机制。近期 Li 等 (2025 年 ) 和 Tarasco 等 (2025 年 ) 的研究为我们提供了深入理解艾加莫德在 MG 治疗中的免疫调节机制的重要见解，揭示了其作用远超越简单的 IgG 水平降低。

Li 等采用单细胞 RNA 测序技术，构建了艾加莫德治疗前后抗 AChR 抗体阳性全身型重症肌无力患者外周免疫细胞的全景图谱。研究纳入两组受试者：队列 1 包括 10 名治疗前 MG 患者和 6 名健康对照，队列 2 包括 7 名接受艾加莫德治疗前后的 MG 患者配对样本。通过分析 T 细胞和 B 细胞受体免疫组库，以及验证 FcRn 阻断后 Th17 相关通路的体外实验，研究揭示了患者免疫细胞的异质性变化。 Tarasco 等研究则采用流式细胞术和基因表达分析方法，关注艾加莫德对 B 细胞亚群尤其是调节性浆细胞产生的影响。该研究纳入 9 名抗 AChR 抗体阳性 MG 患者，评估了治疗前后血清 IgG 、自身抗体水平以及外周血单核细胞中 B 细胞亚群的变化。

两项研究均证实艾加莫德能显著降低患者血清总 IgG 和抗 AChR 抗体水平，改善临床症状。 Li 研究显示， QMG 评分在治疗后从 12.7±3.5 降至 7.0±3.9 ， MG-ADL 评分从 8.4±3.3 降至 1.7±2.1 ； Tarasco 研究也观察到相似的临床改善。

从 B 细胞和浆细胞的变化来看， Li 研究发现 FcRn 阻断导致 IgG 耗竭反馈，表现为类别转换 BCR 和 B 细胞克隆多样性增加，以及 IGHG1 水平上升。 Tarasco 研究则揭示了更为详细的 B 细胞分化的动态变化：艾加莫德治疗后， CD19+/CD27+ 记忆 B 细胞比例在第一周期末显著增加，随后 CD27+/CD138+ 浆细胞在第二和第三周期末显著增加。这些新增浆细胞主要为 CD19- ，表明它们是成熟的浆细胞或处于终末分化阶段的浆母细胞。有意思的是，浆细胞增加与 QMG 评分改善显著相关，却未伴随自身抗体水平升高或疾病恶化，提示这些可能是非致病性浆细胞。基因表达分析进一步证实，这些浆细胞表达 LAG3( 调节性浆细胞的标志物 ) 和 IL-35 的两个亚基 (IL-12a 和 Ebi3) ，具有免疫抑制功能。

在 T 细胞方面， Li 研究发现艾加莫德抑制了 Th17 细胞活性，降低了 IL-17A 表达。 CD4+ T 细胞中 S100A 家族、 GIMAP7 和 IL7R 基因表达下调， MT-ATP8 和 AMBRA1 表达显著降低，可能破坏 Th17 细胞的线粒体生物能量学和自噬流。 T 细胞克隆多样性增加，大克隆收缩，单克隆比例增加。 IL-17 信号通路相关基因和 Th17 细胞分化相关基因表达降低。相比之下， Tarasco 研究未观察到 CD4+ 或 CD8+ T 细胞百分比的显著变化，认为由于 FcRn 不在 T 细胞上表达，艾加莫德对 T 细胞数量的影响有限。

两项研究在抗原呈递和细胞间通讯方面的发现尤为重要。 Li 研究显示 FcRn 阻断降低了 MG 中上调的抗原处理和呈递通路，减弱了树突状细胞、单核细胞和 CD4+ T 细胞亚群之间的相互作用。 MHC-II 受体 -CD4 相互作用减少，表明抗原呈递下调。 CD40LG-CD40 、 ADGRE5-CD55 和 SELPLG-SELL 等关键细胞间相互作用显著减少。流式细胞术证实 CD19+ B 细胞上抗原呈递标志物 (CD80 、 CD86 、 CD95 和 CD83) 和 T 细胞共刺激分子 (GITR 和 OX-40L) 表达下调。

这两项研究共同揭示了艾加莫德的多重作用机制： Li 研究强调 FcRn 阻断如何通过降低抗原呈递和 Th17 通路活性影响 T-B 细胞通讯；而 Tarasco 研究则发现艾加莫德能诱导表达 LAG3 和 IL-35 的调节性浆细胞产生，这可能是另一种促进免疫耐受的机制。有趣的是， Tarasco 研究进一步证实，艾加莫德和抗 FcRn 单抗可直接刺激 B 细胞分化，增加 CD19+ 细胞比例，上调 CD38 和 LAG3 表达，表明 FcRn 阻断可直接影响 B 细胞命运。

从免疫学视角看，这两项研究表明，艾加莫德不仅降低自身抗体水平，还对整个免疫网络有重塑作用。 FcRn 阻断促使 B 细胞向调节性浆细胞而非致病性浆细胞分化，同时抑制促炎性 Th17 细胞活性，这种免疫细胞分化命运的转变对免疫平衡至关重要。调节性浆细胞的产生和抗原呈递的下调共同促进了免疫耐受的形成，这可能解释为何艾加莫德即使在药物水平下降，的临床疗效可持续一段时间。此外， B 细胞扩增和调节性浆细胞的产生可能代表免疫系统对 IgG 急剧下降的适应性反馈，这种反馈既维持了免疫功能，又抑制了致病性反应。

尽管这些研究取得了显著进展，仍存在一些局限性：两项研究纳入的患者数量均较少 (Li 研究 7-10 名； Tarasco 研究 9 名 ) ，随访时间有限，缺乏对其他 MG 亚型 ( 如抗 MuSK 抗体阳性或三阴性 ) 的研究，且因果关系尚未完全确立。未来研究方向可探索 TBX21 、 POLR3G 、 LAG3 和 IL-12a 等分子作为治疗反应预测标志物的潜力，开发针对上游免疫组分的联合治疗策略，深入研究 FcRn 在免疫调节中的作用，以及艾加莫德是否能长期重塑免疫记忆实现持久缓解。

总之，这两项研究从不同角度揭示了艾加莫德在 MG 治疗中超越简单降低 IgG 水平的免疫机制，通过理解 FcRn 阻断如何重塑免疫网络，更加深刻认识免疫系统的复杂性。

参考文献：

1. Unknown Immunoregulatory Effects of FcRn Inhibition by Efgartigimod in Myasthenia Gravis: A New Mechanism of Action Beyond IgG Reduction. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm.2025 Sep;12(5):e200455.

2. Single-cell atlas reveals heterogeneous response to FcRn blockade in anti-AChR antibody-positive generalised myasthenia gravis. Clin Transl Med. 2025 Aug;15(8):e70436.

来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652605896&idx=1&sn=29481ad1bb927a42c8bede04dc06543e&chksm=84ba4374b3cdca6277171a8c8db32e713aedbbb71bc9eb92d71bb98261577e180e002ef03ed7#rd

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