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Aug 18, 2025
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自 20 世纪 40 年代引入临床实践以来， 皮质类固醇 (CS) 一直是神经炎症疾病治疗的基石 ，广泛应用于自身免疫性脑炎 (AE) 、多发性硬化症 (MS) 、视神经脊髓炎谱系疾病 (NMOSD) 以及髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病 (MOGAD) 等的急性发作和复发预防。然而，尽管其广泛使用，针对 CS 在这些疾病中的 最佳应用方案仍缺乏足够的循证
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智见争鸣
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自 20 世纪 40 年代引入临床实践以来， 皮质类固醇 (CS) 一直是神经炎症疾病治疗的基石 ，广泛应用于自身免疫性脑炎 (AE) 、多发性硬化症 (MS) 、视神经脊髓炎谱系疾病 (NMOSD) 以及髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病 (MOGAD) 等的急性发作和复发预防。然而，尽管其广泛使用，针对 CS 在这些疾病中的 最佳应用方案仍缺乏足够的循证医学证据 ，许多关键问题仍待解答。近期《 Brain 》杂志发文重新审视 CS 在自身免疫性神经疾病中的应用，探讨其作用机制、临床实践中的挑战以及未来优化策略。
在急性神经炎症期， CS 与静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) 和血浆置换 (PLEX) 构成一线免疫治疗方案 。这些治疗可以序贯或联合使用。有研究表明， 在 NMDAR 抗体脑炎中， PLEX 联合 CS 比单独使用 CS 效果更佳，这与 NMOSD 等其他抗体介导的疾病类似 。随着临床试验和病例系列中新型免疫疗法的不断涌现，我们需要重新思考 CS 在当前临床实践中的角色。然而，许多关键问题仍未经充分研究和解答：在急性或复发期，是否更高剂量的 CS 比低剂量更有效？是否存在 " 天花板效应 " ？哪些因素影响个体对 CS 的反应？而对于复发预防，什么是最佳 CS 方案？如何制定最优策略以实现理想反应并减少 CS 并发症？
CS 通过 基因组和非基因组机制 发挥其免疫调节作用。 基因组途径包括转录激活 ( 促进代谢调节因子的基因转录 ) 和转录抑制 ( 沉默促炎症转录因子，减少促炎症细胞因子产生和前列腺素合成 ) 。转录激活引起 CS 许多不良作用，通过 激活参与碳水化合物、脂质和蛋白质代谢的基因 。基因组效应 需要数小时或数天 才能在细胞、组织或机体水平上显现变化。
那么，高剂量 CS 如何在急性神经炎症条件下实现快速临床效果？非基因组机制可能是一种解释。它们通过 三种独立于细胞核的途径 调节炎症和免疫细胞： 1) 与细胞膜的非特异性相互作用 ； 2) 通过胞质糖皮质激素受体 (cGCR) 介导的非基因组效应 ； 3) 依赖膜结合 GCR(mGCR) 的效应，快速影响离子跨膜、线粒体 ATP 生成、 PLA2 通路与 T 细胞受体早期信号等。 这些综合作用通过减少中性粒细胞、 B 细胞和 CD4+ T 细胞等免疫细胞的可用性和效应功能来抑制它们的各种功能。
在神经炎症疾病中，血脑屏障 (BBB) 的选择性通透性是 CS 活性的另一个重要方面。 CS-BBB 通透性与脂溶性成正比，与在水溶液中形成的氢键数量成反比 。在常用 CS 中， 甲基泼尼松龙 (MP) 的甲基基团和地塞米松的氟侧链增强了亲水性和中枢神经系统渗透性 。这对选择 CS 以最大化效果同时最小化副作用具有重要意义。
" 超高剂量 "CS 治疗 ( 泼尼松当量 > 每天 100mg) 和 " 脉冲 " 治疗 ( 泼尼松当量 ≥ 每天 250mg ，通常持续 1-5 天 ) 广泛用于 CNS 自身免疫疾病的急性治疗，最常见的是 MP(250-1000mg) ，在某些国家使用地塞米松 (50-200mg) 。 这些剂量使所有糖皮质激素受体饱和，引发全谱基因组效应，同时调节受体药效学并改变受体合成和表达 。值得注意的是，受体饱和被认为通过额外的非基因组机制增强治疗效果。
在大多数情况下，脉冲 CS 治疗后跟随口服泼尼松龙 (1-2mg/kg/ 天 ) 并逐渐减量，如有指征，往往与长期免疫治疗重叠。然而，脉冲 CS 的剂量、最佳持续时间、减量速率、维持疾病缓解所需的剂量和 CS 制剂仍不明确。未来研究应关注通过整合疾病特异性免疫生物学 ( 如自身抗体亚类 ) ，使用临床 / 辅助检查特征或生物标志物进行风险分层，来优化 CS 治疗方案。
自身免疫性脑炎在急性期，当一线治疗反应不足时，会添加二线药物 ( 如利妥昔单抗和环磷酰胺 ) ，同时作为桥接治疗预防早期复发。然而，对于其他免疫治疗如蛋白酶体抑制剂 ( 硼替佐米 ) 和白细胞介素 -6 抑制剂 ( 托珠单抗 ) 的支持证据仍然有限，且缺乏指导 AE 维持免疫治疗的稳健数据。
治疗 AE 的挑战体现在 NMDAR 和 LGI1 抗体脑炎对 CS 的不同反应上。 NMDAR 抗体脑炎的回顾性研究显示，一线免疫治疗 (CS 、 IVIG 和 / 或 PLEX) 伴或不伴肿瘤切除在四周时导致 53% 患者改善 。值得注意的是， CS 单药治疗效果欠佳，而与其他一线免疫治疗联合使用则产生更好的功能结局。相比之下， LGI1 抗体脑炎对 CS 治疗高度敏感 。尽管在抗癫痫药物治疗下，仅 10% 的面肢不自主运动样发作 (FBDS) 患者得到缓解，但免疫治疗 (70-75% 包括 CS) 导致 30 天时 51% 病例缓解， 90 天时 88% 缓解。
CS 反应的异质性可能源于免疫球蛋白 (IgG) 亚类的差异。 NMDAR 抗体脑炎主要与 IgG1 相关，而 LGI1 抗体脑炎则由 IgG4 驱动 。但其他免疫细胞类型 ( 包括 T 细胞 ) 的不同贡献也可能是这种差异的原因。此外， CS 反应高度依赖细胞类型 ，这在 CNS 自身免疫疾病中常被忽视。研究显示，对 CS 的转录反应在不同细胞类型之间差异显著， 造血细胞 ( 尤其是中性粒细胞 ) 反应最强，其次是 CD4+ T 细胞、 B 细胞、单核细胞和非造血细胞。鉴于 CS 对 CD4+ T 细胞的效应大于 B 细胞，这可能部分解释其在抗体介导疾病中的次优效果 。
若病理机制包含 CSF 内致病性 B 细胞与抗体的 “ 脑室周围 — 脑实质侧 ” 分隔免疫反应，则 “CS 能否达到足够 CSF 浓度 ” 成为影响疗效的重要变量，因此 BBB 通透性较佳的 CS 或更合适 。这一思路延伸到成人 AE 治疗建议：在影像呈现脱髓鞘模式（提示 AE- 脱髓鞘重叠）、点状 / 放射样强化（ CLIPPERS 、自免 GFAP 星形胶质细胞病）、 LGI1-AbE ，以及怀疑 / 证实为以 T 细胞介导炎症的副肿瘤性 AE ，优先选择 CS 是合理的，但总体上仍需 “ 亚型化 ” 地制定方案，而非 “ 一刀切 ” 的激素路径。
在 MS 、 NMOSD 和 MOGAD 中， CS 使用的优化也面临挑战。高剂量 CS 治疗急性视神经炎和 MS 主要基于视神经炎治疗试验 (ONTT) 的结果。然而，随着疾病修饰治疗 (DMT) 的出现， CS 在 MS 中的使用已限于早期疾病的短期使用，早期引入 DMT 改善了 MS 患者的预后。这一模式需要在其他有靶向治疗的领域探索。
在 NMOSD 中，抗水通道蛋白 -4(AQP4)-IgG 穿透 CNS ，导致星形胶质细胞破坏和 BBB 破裂。 急性期间，高剂量 CS 广泛抑制免疫系统并帮助恢复 BBB 完整性 。然而，由于缺乏指导最佳剂量和持续时间的证据，急性发作后 CS 治疗的后续使用仍具挑战性。 有研究发现，快速减量与较慢减量相比，复发率更高 。自 2019 年以来，四种靶向治疗已获批用于 AQP4-IgG 阳性 NMOSD 以降低复发风险，这些药物比传统免疫调节剂起效更快，引发了对继续依赖长期 CS 使用的质疑。
MOGAD 曾被认为是单相疾病， 但近期研究表明 6-24 个月时复发率为 47% ， 5 年时为 72% 。由于疾病异质性， MOGAD 中维持免疫治疗的决策更加微妙。目前， MOGAD 尚无获批的新型维持免疫治疗。 在传统免疫治疗中， B 细胞耗竭剂 (20%) 使用最多，其次是口服泼尼松龙 (15%) 和硫唑嘌呤 (12%) 。考虑到长期 CS 暴露相关风险，更有针对性的方法，优先考虑高风险患者早期免疫抑制治疗而非延长 CS 减量可能是更有效的策略。
CS 毒性是研究和临床实践中持久的挑战。新兴策略提供了有希望的替代方案。早期干预可能在炎症周期变为慢性前中断它们。 靶向细胞因子的免疫治疗如托珠单抗显示快速效果 ( 一周内反应 ) ，与 CS 、 IVIG 、利妥昔单抗和肿瘤切除在第一个月内联合使用与 NMDAR 抗体脑炎一年后更好的结局相关 。
选择性糖皮质激素受体激动剂 (SEGRAs) 、选择性糖皮质激素受体调节剂 (SEGRMs) 和脂质体糖皮质激素等新型药物有潜力重塑治疗范式。 几十年的高剂量 CS 使用可能正让位于更具战略性的低剂量方法 。 在 ANCA 相关性血管炎中， PEXIVAS 试验证实了降低剂量口服 CS 方案与标准剂量方案相比的非劣效性，且严重感染率较低 。
述评作者建议，在中枢自身免疫疾病中，探索 “ 更低剂量、不减疗效 ” 的方案，特别是在采用更容易进入中枢的 CS 制剂或与快速起效靶向药联用的情景下，或可实现 “ 总暴露更低、毒性更小 ” 的目标。
1.优先考虑 BBB 通透性（ MP/ 地塞米松），在 CSF/ 脑实质主导的免疫表型中更具理论优势；非基因组效应解释急性期快速起效，可用于短程稳控。
2.抗体介导疾病（ NMDAR-AbE 、 AQP4-NMOSD 、 MOGAD ）中 CS 单药边际效益有限，应及早联合 IVIG/PLEX 与 B 细胞 / 细胞因子靶向； LGI1-AbE 对 CS 敏感，可快速控制但仍需维持策略。
3.在 MS 与 NMOSD 等有成熟 DMT/ 靶向药的病种，倡导以短程 CS 桥接，尽早进入维持治疗，减少长期激素依赖与并发症。
4.NMOSD 中快速减量可能增加复发，需与靶向起效时程匹配； MOGAD 中 ≥12.5 mg/d 维持 ≥3 个月可显著降复发，但超过 3 个月延长无额外获益，应避免 “ 低剂量、超长疗程 ” 惯性。
5.结合抗体 IgG 亚类、 CSF 细胞学 / 抗体、影像模式（如 CLIPPERS 、 GFAP ）、以及宿主 GR 亚型与细胞转录反应，优化激素策略与与靶向药的序贯或并用。
Rethinking corticosteroid therapy in autoimmune neurology. Brain.2025 Aug 11:awaf292. doi: 10.1093/brain/awaf292.
来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652605919&idx=1&sn=153ee2fa6250e31f4e6171bb228bc5a0&chksm=84ba4363b3cdca7550f59c431dd90753a4624381f93a369585cbf47a2b2c618894a7aa28f5b9#rd
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