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Aug 19, 2025
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pd1-pathway-cidp-modulation
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慢性炎症性脱髓鞘多发性神经根神经病（ CIDP ）是一种以周围神经系统（ PNS ）自身抗原为靶点的自身免疫性疾病。虽然我们知道自身耐受的崩溃是 CIDP 发病的始动因素，并且这种崩溃可能会周期性地发生，驱动疾病的起始和复发，但关于自身耐受维持或破坏的具体机制仍有待深入探索。近期《 Brain 》杂志发表研究采用动物模型与人类样本相结合的方法，从 PD1 轴
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慢性炎症性脱髓鞘多发性神经根神经病（ CIDP ）是一种以周围神经系统（ PNS ）自身抗原为靶点的自身免疫性疾病。虽然我们知道自身耐受的崩溃是 CIDP 发病的始动因素，并且这种崩溃可能会周期性地发生，驱动疾病的起始和复发，但关于自身耐受维持或破坏的具体机制仍有待深入探索。近期《 Brain 》杂志发表研究采用动物模型与人类样本相结合的方法，从 PD1 轴在 CIDP 中的调节作用角度，为我们理解这一疾病的免疫病理生理机制提供了新的视角。
研究团队采用转基因小鼠模型结合体外细胞培养和临床队列分析，探究了 PD1 轴在维持对周围神经系统抗原的免疫耐受中的作用。在小鼠模型部分，研究者构建了 一种施万细胞特异性表达卵白蛋白（ OVA ）的转基因小鼠（命名为 B6.PNO ），并通过过继转移特异性识别 OVA 的 OT1 CD8+ T 细胞，研究这些自身反应性 T 细胞的命运 。在人类样本部分， 研究者分析了 110 名 CIDP 患者的血清，检测可溶性免疫检查点（ sIC ）水平 ，并将其与临床指标进行关联分析。
在 B6.PNO 小鼠中，过继转移的 OT1 细胞并未如研究者最初假设的那样引起外周神经的自身免疫反应，这表明小鼠体内存在强大的自身耐受机制。研究进一步显示，这些 OT1 细胞在小鼠淋巴结微环境中经历了 " 流产性增殖 " （ abortive proliferation ） —— 虽然有增殖活动，但细胞总数未增加，反而在第 26 天明显减少 。这些细胞早期激活标记物 CD69 升高，但缺乏 CD25 表达，提示它们未能完成完全活化过程。
体外共培养实验证实， B6.PNO 小鼠的淋巴结基质细胞（ LNSC ）能够异位表达 OVA 并引起 OT1 细胞增殖，这表明 LNSC 通过异位表达和呈递周围神经抗原参与了维持自身耐受的过程。在这一过程中， PD1 轴发挥关键作用。 B6.PNO 小鼠淋巴结中 Pdcd1 （编码 PD1 的基因）表达显著上调，同时其上游调控因子 Foxo1 和 Nfatc1 也明显激活。此外，促凋亡基因 Casp3 、 Bid 和 Bcl2l11 表达增加，而抗凋亡基因 Bcl2 无显著变化，表明过继转移的 OT1 细胞通过凋亡性耐受被清除。
研究者还发现， 未被清除的 OT1 细胞可能处于一种 " 前体衰竭 " （ precursor exhaustion ）状态，这是通过检测到衰竭相关转录因子 Tox 和 Batf 以及干性调控因子 Tcf7 的上调证实的 。这些结果表明， PD1 轴介导的 T 细胞耐受包括两个方面： 部分细胞通过凋亡被清除，其余细胞则进入功能性抑制状态 。
将这一机制与人类 CIDP 相关联，研究者分析了 110 例 CIDP 患者（其中 57 例为典型 CIDP ， 53 例为非典型 CIDP ）和 29 例健康对照的血清样本。结果显示， CIDP 患者血清中的 sPD1 、 sPD-L1 和 sTIM-3 水平均显著高于健康对照，而 sLAG-3 则无显著差异。这表明 PD1 轴和相关免疫检查点在 CIDP 中被激活，可能是机体尝试恢复免疫平衡的表现。
更为重要的是，在典型 CIDP 患者中， sPD1 、 sPD-L1 和 sLAG-3 与疾病严重程度存在一致的低至中度负相关（ |r| 约为 0.3-0.5 ） 。也就是说，这些免疫检查点水平越高，患者的临床症状越轻。按照疾病负担将典型 CIDP 患者分层（ ODSS 评分 0-3 为轻度， 4-12 为重度），结果发现 轻度组患者的 sPD1 、 sPD-L1 和 sLAG-3 水平显著高于健康对照组和重度组，而重度组的水平则接近健康对照组 。这表明在轻度疾病中，免疫调节系统正积极尝试维持平衡，而在重度疾病中，这种调节可能已经失效。
值得注意的是，在非典型 CIDP 患者中未观察到类似的相关性，这可能反映了该亚组的异质性及临床评分工具的局限性，而非生物学相关性的真正缺失。此外， 治疗方案（一线治疗如静脉免疫球蛋白和糖皮质激素，或其他治疗如利妥昔单抗、硫唑嘌呤等）对免疫检查点水平无显著影响。
为了更全面地了解免疫检查点网络在 CIDP 中的作用，研究者进行了相关网络分析。结果显示，与健康对照相比， CIDP 患者（无论典型还是非典型）表现出更多的免疫检查点之间的相互关联，表明更广泛的免疫检查点网络在疾病中被激活。在典型 CIDP 患者中，按照 1 年随访结果（ ODSS 稳定或恶化）进行分层分析，发现稳定组患者的网络模块化程度更高，可识别出两个明显的模块： 一个富含 PD1 轴相关标志物（ sPD1 、 sPD-L1 、 sLAG-3 、 sCTLA4 ），另一个与 TIM-3 信号相关（ sTIM-3 、 GAL9 、 PD-L2 、 4-1BB ） 。相比之下，恶化组患者的 TIM-3 相关模块消失，提示免疫检查点网络动态发生了改变。
主成分分析（ PCA ）进一步支持了这一模块结构，第一主成分（解释 38.3% 的变异）由 PD1 轴标志物主导，第二主成分（解释 24.4% 的变异）对应于 TIM-3 相关模块。这表明不同的标志物集驱动了不同维度的变异，其中 PD1 轴与疾病严重程度直接相关，而 TIM-3 可能在补充或微调 PD1 介导的免疫调节中发挥作用。
最后， 一项小规模体外实验显示，来自疾病恶化患者的血清诱导 CD8 T 细胞增殖显著增加，表明其可溶性免疫检查点谱可能促进免疫激活。 相比之下，疾病稳定患者血清中 PD1 轴相关标志物水平较高，支持其潜在的调节作用。
这项研究通过从小鼠模型到临床队列的多层次转化研究，揭示了 PD1 轴在 CIDP 免疫病理生理中的调控作用。在小鼠模型中， LNSC 通过异位表达 PNS 抗原激活 PD1 轴，诱导 OT1 细胞删除性耐受和衰竭，从而防止 PNS 自身免疫。在临床环境中， PD1 轴和更广泛的免疫检查点网络的动态平衡可能影响 CIDP 的严重程度和预后。
这项研究也存在局限性。首先，由于招募治疗前 CIDP 患者的困难，这是一项横断面研究，未能完全排除治疗因素的影响。其次， 研究侧重于 CD8 T 细胞自身耐受，未涉及巨噬细胞、 B 细胞和 CD4 T 细胞等其他重要免疫细胞的作用 。此外，可溶性免疫检查点的细胞来源和调控机制，以及环境因素（如病毒感染）的影响也需要进一步研究。最后，相关网络分析虽然提供了系统层面的洞察，但 无法确定因果关系 。
总之，该研究为 CIDP 的免疫病理生理提供了新的视角，突显了 PD1 轴作为一个更广泛互连免疫检查点网络中影响枢纽的作用。这一发现可能为 CIDP 的预后评估和靶向治疗开辟新途径，特别是考虑到免疫检查点抑制剂已在癌症治疗中取得成功，但同时也与自身免疫性副作用相关，包括外周神经病变。
1.淋巴结基质细胞 (LNSC) 能够异位表达周围神经系统抗原，通过 PD1 轴激活诱导自身反应性 CD8 T 细胞的凋亡和功能性衰竭，是维持 PNS 自身耐受的重要机制。
2.CIDP 患者血清中 sPD1 、 sPD-L1 和 sTIM-3 水平显著高于健康对照，表明 PD1 轴在疾病中被激活，可能代表机体试图恢复免疫平衡的反应。
3.在典型 CIDP 患者中， sPD1 、 sPD-L1 和 sLAG-3 与疾病严重程度呈负相关，轻度患者的水平高于重度患者，提示这些免疫检查点可能作为疾病活动性和预后的潜在生物标志物。
4.CIDP 患者表现出更复杂的免疫检查点相互关联网络，随疾病进展，网络结构发生变化，特别是 TIM-3 相关模块的消失可能与疾病恶化相关。
5.PD1 轴通过诱导部分自身反应性 T 细胞凋亡（清除）和使其余细胞进入功能性抑制状态（抑制）的双重机制维持自身耐受，这一平衡的破坏可能是 CIDP 发病和进展的关键。
Tipping the balance: the PD1-axis as modulator in chronic 1 inflammatory demyelinating polyneuropathy. Brain.2025 Aug 16:awaf304. doi: 10.1093/brain/awaf304.
来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652605924&idx=1&sn=9745c749f0fa4d7e388f0484ca93c434&chksm=84ba4358b3cdca4e84e65a515072f3aaf7dbe158f2e584d3641de672cc49779958d95f3f5e04#rd
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