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Jun 16, 2025
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ici-neuromuscular-irae-complement
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肿瘤免疫治疗领域近年来取得了巨大进步，尤其是免疫检查点抑制剂 (ICI) 的应用彻底改变了多种恶性肿瘤的治疗方案和预后。这类药物通过调节免疫检查点，增强人体自身免疫系统对抗癌细胞的能力，为众多患者带来了显著的生存获益。然而，在释放免疫系统抗肿瘤能力的同时， ICI 也可能导致一系列免疫相关不良反应 (irAE) ，其中 影响外周神经系统和肌肉组织的免疫相关神
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肿瘤免疫治疗领域近年来取得了巨大进步，尤其是免疫检查点抑制剂 (ICI) 的应用彻底改变了多种恶性肿瘤的治疗方案和预后。这类药物通过调节免疫检查点，增强人体自身免疫系统对抗癌细胞的能力，为众多患者带来了显著的生存获益。然而，在释放免疫系统抗肿瘤能力的同时， ICI 也可能导致一系列免疫相关不良反应 (irAE) ，其中 影响外周神经系统和肌肉组织的免疫相关神经病 (irNeuropathy) 和免疫相关肌炎 (irMyositis) 尤为常见 ，并且可能导致严重的慢性并发症、复发 - 缓解性疾病过程，甚至致命结局。
补体系统作为先天免疫的重要组成部分，在急性炎症性脱髓鞘性神经根神经病 (AIDP) 和重症肌无力 (MG) 等炎症性疾病中发挥着关键作用，而这些疾病也可能由 ICI 治疗诱发。尽管一些病例报告表明补体抑制剂对治疗 ICI 相关神经肌肉的不良反应可能有效，但补体激活在这些不良反应中的确切作用尚未得到系统研究。
为填补这一研究空白，德国柏林夏里特大学医学院和汉诺威医学院的研究团队开展了一项多中心研究，系统评估了 ICI 治疗患者中补体系统的潜在调节异常。这项研究于 2025 年发表在《 Journal of Neurology 》上，研究团队比较了出现 irMyositis 或 irNeuropathy 的患者、无不良反应的 ICI 治疗肿瘤患者 ( 癌症对照组 ) 以及健康对照组之间的补体成分水平差异，并在部分患者的肌肉和神经标本中分析了 终末补体复合物 C5b-9 的形成情况。
这项研究采用 回顾性多中心设计 ，共纳入 31 例 irMyositis 患者、 25 例 irNeuropathy 患者、 25 例癌症对照组和 17 例健康对照组。研究人员通过多重酶联免疫吸附试验测量了 11 种补体成分的血清水平，并通过 Spearman 相关分析评估了补体水平与不良反应严重程度和结局的关联。此外，研究者还在部分患者的肌肉和神经标本中分析了 C5b-9 阳性补体沉积情况。
研究结果显示，在基线特征方面， irMyositis 患者和 irNeuropathy 患者存在显著差异。 irMyositis 在 ICI 治疗早期更容易发生，中位发生时间为 2 个治疗周期 ，而 irNeuropathy 的中位发生时间为 4 个周期 (p=0.01) 。 irMyositis 患者不良反应更为严重 ， CTCAE 中位评分为 3 分，而 irNeuropathy 为 2 分 (p=0.02) 。此外， irMyositis 患者更容易同时出现非神经系统的免疫相关不良反应 (p=0.04) 。
补体分析结果表明， 系统性补体激活在 ICI 治疗的癌症患者中普遍存在，无论是否出现神经肌肉免疫相关不良反应 。具体而言， C3a 水平在所有三组癌症患者中均高于健康对照组 (irMyositis: p=0.048; irNeuropathy: p<0.001; 癌症对照组 : p<0.0001) ，而 C3 水平仅在 irNeuropathy 患者中升高 (p=0.04) 。 C5a 和 sC5b-9 水平在 irNeuropathy 患者和癌症对照组中较高 (irNeuropathy: C5a, p=0.03; sC5b-9, p<0.0001; 癌症对照组 : C5a, p=0.008; sC5b-9, p=0.01) ，但在 irMyositis 患者中未见明显升高。
研究还发现， 补体替代途径的调节亚基 Ba （补体因子 B 被裂解后产生的一个片段，是替代途径补体激活的重要标志物） 在所有三组癌症患者中均显著升高 (irMyositis: p=0.03; irNeuropathy: p<0.0001; 癌症对照组 : p=0.001) 。此外， irNeuropathy 患者的 C4 水平高于 irMyositis 患者 (p=0.01) 和癌症对照组 (p=0.02) ，而 irNeuropathy 患者 (p=0.006) 和癌症对照组 (p=0.005) 的 C4a 水平均高于健康对照组。在补体调节因子方面， irNeuropathy 患者的 H 因子水平高于健康对照组 (p=0.03) 。
值得注意的是， 在 irMyositis 患者中，补体调节因子 (H 因子、 I 因子 ) 和 C5a 的血清水平与 CTCAE 评分 ( 不良反应严重程度 ) 和不良反应结局呈中度至强度负相关 ，表明这些因子水平较高的患者症状负担较轻且临床结局更为良好。而在肿瘤结局方面， Ba 水平与肿瘤进展呈正相关，即肿瘤进展性疾病患者的 Ba 水平高于达到完全缓解的患者。
在组织样本分析中， 所有肌肉和神经标本中均可检测到补体沉积 ，但程度普遍较轻，分布高度可变，且与临床表现相关性有限。在 8 例肌肉标本中， 7 例 (88%) 可见肌膜 C5b-9 染色，但仅 1 例在周束区域表现出 C5b-9 聚集，其余均呈弥漫分布。在外周神经组织中，所有样本的神经内膜毛细血管壁均可检测到 C5b-9 染色，但有趣的是， 3 例神经标本中的 2 例患者并未表现出 irNeuropathy 的临床症状。
这项研究的一个重要发现是， irMyositis 患者中较高的补体水平与不良反应严重程度降低和结局改善相关，这与传统认为补体激活会加重疾病严重程度的观点相反。研究者推测，这可能反映了一种代偿性反应，旨在限制组织损伤和炎症 。 H 因子和 I 因子是关键的调节因子，通过灭活 C3b 和 C4b 防止替代途径过度激活。基于这些发现，研究团队认为 补体激活可能是大多数神经肌肉免疫相关不良反应中的旁观者效应，而非主要的免疫机制 。
研究的局限性包括样本量较小可能导致效应的过度或低估、 irNeuropathy 队列的临床异质性可能影响结果、未能评估未接受 ICI 治疗的癌症患者和非 ICI 相关神经肌肉疾病患者的补体谱、以及部分患者在采血时正在接受糖皮质激素治疗可能影响补体水平。此外，虽然这项研究首次系统描述了 irMyositis 和 irNeuropathy 患者组织样本中的补体沉积，但可用标本数量有限。
这项研究表明， 无论是否出现神经肌肉免疫相关不良反应，系统性补体激活在接受 ICI 治疗的癌症患者中普遍存在。虽然受影响组织中的补体沉积很常见，但程度通常较轻，分布高度可变，且与临床相关性有限 。基于这些发现， 补体介导的炎症似乎不是神经肌肉免疫相关不良反应的主要驱动因素，使补体抑制剂的治疗益处存疑 。
值得注意的是，尽管本研究未能证实补体激活是 ICI 相关神经肌肉不良反应的主要机制，但不排除在某些特定患者中，补体激活可能确实发挥重要作用。因此，临床医生应对每位患者进行个体化评估，包括必要时的组织活检和全面的免疫学检测，以制定最佳治疗方案。
未来的研究应纳入更大样本量，并包括未接受 ICI 治疗的癌症患者和非 ICI 相关神经肌肉疾病患者作为对照，以进一步阐明 ICI 治疗对补体激活的影响，并区分 ICI 相关神经肌肉并发症与其特发性对应疾病。同时，临床医生应该更加关注 ICI 相关神经肌肉病患者的肌肉和神经活检，进一步加深我们对 ICI 相关毒性中局部免疫机制的理解，包括补体的作用。
总之，这项开创性研究为理解 ICI 相关神经肌肉不良反应中的补体激活模式提供了宝贵的见解，挑战了传统认为补体激活是主要致病机制的观点，并为未来的临床决策和研究方向提供了重要指导。在 ICI 治疗日益广泛应用的背景下，深入了解相关不良反应的机制将有助于改善患者的生活质量和总体预后。
Complement activation profiles in patients with immune checkpoint inhibitor‑associated neuromuscular immune‑related adverse events. J Neurol . 2025 Jun 12;272(7):459.
来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652605649&idx=1&sn=14e891d33c60960b2428ccea073317d2&chksm=84ba426db3cdcb7b10a17c6ed72cffc8f4ac1675f5b10a19cef0f939f7465d0078f8b80833f3#rd
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