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Jun 13, 2025
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包涵体肌炎是一种慢性进展性肌肉疾病，其 特征是肌肉组织中出现特异性的包涵体和炎性细胞浸润 。根据欧洲神经肌肉中心（ ENMC ） 2011 年制定的诊断标准，包涵体肌炎被 定义为一种病程超过 12 个月，起病年龄大于 45 岁，且具有特征性肌肉无力分布的疾病 。其中典型的肌肉无力表现包括 膝关节伸肌较髋关节屈肌更为明显的无力，和 / 或手指屈肌明显的无力 。
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包涵体肌炎是一种慢性进展性肌肉疾病，其 特征是肌肉组织中出现特异性的包涵体和炎性细胞浸润 。根据欧洲神经肌肉中心（ ENMC ） 2011 年制定的诊断标准，包涵体肌炎被 定义为一种病程超过 12 个月，起病年龄大于 45 岁，且具有特征性肌肉无力分布的疾病 。其中典型的肌肉无力表现包括 膝关节伸肌较髋关节屈肌更为明显的无力，和 / 或手指屈肌明显的无力 。此外，血清肌酸激酶水平通常不超过正常上限的 15 倍。在组织学上， 肌内膜炎性浸润、镶边空泡和蛋白质沉积是支持诊断的重要特征 。
流行病学数据显示， IBM 虽总体罕见， 发病率约为每百万人口 3-12 例，但在 50 岁以上人群中为炎性肌病首位，男性患病率更高于女性 。该病以散发为主，部分病例提示有 HLA 相关遗传易感性。最新全基因分型研究发现， HLA-DRB1* 03:01:01 等位基因在 IBM 患者中显著高于对照组，而某些等位基因如 DRB4*01:01:01 、 DQA1 01:02:01 呈保护作用。多个 Meta 分析进一步确立了 DRB1*03 、 DRB1* 01 、 B08 和 DQB1*02 等等位基因可增加 IBM 易感性，暗示其遗传基础复杂但高度特异。
包涵体肌炎的发病机制极为复杂，涉及 炎症和变性两方面的特征 ，这也是其被称为 " 神经肌肉疾病的悖论 " 的原因。近年来，多项研究通过 RNA 测序和蛋白质组学分析揭示了包涵体肌炎特有的疾病通路，特别是 2 型肌纤维的选择性易感性 。研究表明， 线粒体功能障碍 在包涵体肌炎的发病机制中扮演着重要角色。多项研究显示，包涵体肌炎患者肌肉组织中存在 线粒体形态异常、线粒体 DNA 拷贝数减少和年龄不相称的多个线粒体 DNA 缺失 。线粒体功能障碍不仅是包涵体肌炎的特征之一，还可能是驱动炎症反应的早期因素。 受损的线粒体释放线粒体 DNA ，激活 cGAS/STING 通路，进而触发炎症反应 。这种线粒体损伤与炎症之间的相互作用可能形成一种自我维持的循环，进一步加重疾病进展。
TDP-43 蛋白沉积及其后续的错误剪接 也是包涵体肌炎的重要发病机制。 TDP-43 是一种关键的剪接调节因子，能防止 RNA 剪接过程中隐蔽外显子的 插入，保证常规外显子的正确拼接。近期研究显示，在包涵体肌炎患者的肌肉标本中， 65% 表现出隐蔽外显子编码 HDGFL2 蛋白的表达 ，这与 TDP-43 功能丧失直接相关。更为重要的是， 肌肉来源的 TDP-43 具有类似朊病毒的聚集能力，能够诱导新的聚集形成 ，这与神经退行性疾病中观察到的机制相似。这些发现为恢复 TDP-43 功能作为潜在治疗靶点提供了理论依据。
炎症在包涵体肌炎发病中的作用同样不容忽视。 RNA 测序研究表明， 1 型炎症（依赖于干扰素 γ ）在包涵体肌炎中尤为突出 。包涵体肌炎特异性差异表达的基因包括 CCL5 、 CCR5 、 ITGA4 、 XCL1 和 XCL2 等。这些基因与 T 细胞共刺激、 TH1/TC1 标记、细胞因子受体和干扰素诱导的趋化因子相关，表明 1 型炎症是包涵体肌炎发病机制的重要组成部分 。
临床上，包涵体肌炎以慢性进行性肌肉无力为主要表现，具有明显的选择性分布特点。典型表现为 远端肌肉（如手指屈肌）和近端肌肉（如股四头肌）的不对称性无力 。这种特殊的肌肉无力分布模式是包涵体肌炎的临床特征之一，有助于与其他炎性肌病进行鉴别。患者常常出现日常活动困难，如抓握无力、上楼梯困难和跌倒风险增加等。病程缓慢，但持续进展，最终可导致严重残疾。
在实验室和辅助检查方面，血清肌酸激酶（ CK ）水平在包涵体肌炎患者中通常仅轻度至中度升高， 不超过正常上限的 15 倍 。这一特点有助于与多发性肌炎和皮肌炎等其他炎性肌病相区别，后者 CK 水平通常明显升高。 抗 cN1A 抗体是包涵体肌炎的特异性生物标志物 ，尽管其敏感性有限。磁共振成像（ MRI ）在包涵体肌炎的诊断和监测中发挥着越来越重要的作用。定量 MRI 参数如脂肪分数、水 T2 时间和平均扩散率与临床参数如 IBM-FRS 和 QMFM 呈显著相关，可作为潜在的生物标志物。特别是，大腿肌肉中水 T2 时间的变化与 IBM-FRS 的变化强相关，表明其可作为疾病进展的标志物。
肌肉活检是包涵体肌炎诊断的金标准 。组织病理学特征包括 肌内膜炎性浸润、镶边空泡和蛋白质沉积 。炎性浸润 主要由 CD8+T 细胞和巨噬细胞组成 ，呈现典型的肌内膜炎模式。 镶边空泡是包涵体肌炎的特征性表现，在光学显微镜下呈现为肌纤维内的空泡，边缘有嗜碱性颗粒物质。在电子显微镜下，可观察到 16-21 nm 的管状丝状包涵体 ，这是包涵体肌炎的诊断特征之一。此外，肌纤维中异常蛋白质的积累，如 β - 淀粉样蛋白、磷酸化 Tau 蛋白、 α - 突触核蛋白和 TDP-43 等 ，也是包涵体肌炎的组织病理学特征。
根据 ENMC 2011 年诊断标准，包涵体肌炎的诊断分为临床病理学确诊、临床确诊和可能诊断三个级别。 临床病理学确诊需满足以下条件：病程 >12 个月，起病年龄 >45 岁，膝关节伸肌较髋关节屈肌更为明显的无力和 / 或手指屈肌明显的无力，以及肌肉活检显示肌内膜炎症、镶边空泡和蛋白质沉积 。 临床确诊则在没有足够活检证据的情况下，基于典型的临床表现和疾病病程作出。可能诊断适用于不完全满足上述标准但具有高度临床怀疑的病例。
在治疗方面，包涵体肌炎 至今仍缺乏有效的疾病修饰疗法 ，这也是临床上最大的挑战。近期的治疗性研究包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ mTOR ） 抑制剂西罗莫司（ sirolimus ）和分子伴侣激活剂阿立莫克洛（ arimoclomol ） 。然而，西罗莫司在临床 2b 期试验中未能显示对主要终点的显著影响，尽管在 MRI 随访中，西罗莫司组的脂肪分数增加速度较对照组慢，表明可能延缓疾病进展。阿立莫克洛在双盲、随机、安慰剂对照试验中，通过定量 MRI 评估其对包涵体肌炎患者的效果，结果显示该药物无论在临床结局还是 MRI 参数上均未显示治疗效果。这些研究结果不尽如人意，表明需要更深入理解包涵体肌炎的发病机制，以开发更有效的治疗策略。
支持性治疗和康复仍是当前包涵体肌炎管理的核心。物理治疗和职业治疗可以帮助患者维持功能、预防并发症并提高生活质量。辅助设备如手杖、助行器和轮椅可以帮助患者保持独立性。营养支持对于预防肌肉萎缩和维持整体健康也至关重要。疼痛管理通常需要综合方法，包括药物和非药物策略。
从预后角度看，包涵体肌炎是一种慢性进行性疾病， 目前无法治愈 。疾病进展速度因个体而异， 但大多数患者在诊断后的 10-15 年内会出现显著功能障碍 。典型的功能丧失包括行走能力下降、跌倒风险增加和吞咽困难。 IBM 功能评定量表（ IBM-FRS ）是评估疾病进展和功能丧失的有效工具，研究表明 IBM-FRS 下降 2 分即具有临床意义。 IBM-FRS 与肌力测试评分、改良起立行走测试和六分钟步行测试等临床参数呈强相关，是临床研究中的可靠指标。
总结来看，包涵体肌炎是一种复杂的神经肌肉疾病，其发病机制涉及炎症和变性两方面特征，包括线粒体功能障碍、 TDP-43 蛋白沉积和 1 型炎症反应等。尽管近年来在了解其基因易感性、发病机制和生物标志物方面取得了重要进展，但有效的疾病修饰疗法仍然缺乏。未来的研究方向应包括进一步阐明炎症和变性过程之间的相互作用，开发早期诊断的生物标志物，以及探索新的治疗靶点，特别是针对 TDP-43 功能恢复和线粒体保护的策略。同时，临床管理应继续关注提高患者生活质量和功能独立性的综合方法。随着科学研究的深入和新技术的应用，我们有理由期待在不久的将来能够为包涵体肌炎患者提供更有效的治疗选择。
参考文献：
Inclusion body myositis – what are new lines of pathogenesis and therapy? Curr Opin Neurol . 2025 Jun 6. doi: 10.1097/WCO.0000000000001393.
来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652605644&idx=1&sn=16c27abda457790414b6d837a0de2aa7&chksm=84ba4270b3cdcb664e1b0b500d960df489192702ba688b77e1bb0f165d9392fc0250470ae953#rd
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