前沿进展丨慢性特发性轴索性神经病的认知流变

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Jun 11, 2025

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慢性特发性轴索神经病（ Chronic Idiopathic Axonal Neuropathy, CIAP ）是一类在临床神经科中常见但长期被划为 “ 特发性 ” 的慢性外周神经病。 CIAP 因缺乏已知的遗传、代谢或免疫介导因素而命名为 “ 特发性 ” ，但近年来相关研究的进展正在逐步瓦解这一模糊分类，从分子遗传、生物标志物再到代谢机制，为疾病机理、分

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慢性多发性神经病在 60 岁以上人群中的发病率约为 6% ，其中 25-45% 的病例被归类为特发性。这一疾病特征为缓慢进展、对称性的感觉运动多发性神经病变，起病隐匿，以感觉功能障碍为主。 CIAP 的正式诊断标准包括：临床证据显示存在远端感觉或感觉运动神经病变，且在六个月内仅有轻微进展；神经传导速度检测确认存在大纤维轴索神经病变；以及排除可检测的潜在病因。传统上这些病例被认为是特发性的，但近期研究已经揭示了潜在的发病机制，包括基因突变、代谢调节障碍和自身抗体介导的神经病变。

山梨醇脱氢酶（ Sorbitol Dehydrogenase ， SORD ）缺乏症现已被认为是常染色体隐性遗传性神经病变的最常见原因之一，主要影响运动轴索。这一发现最初于 2020 年被描述，双等位基因 SORD 突变被确认为进行性轴索神经病的病因，类似于 Charcot-Marie-Tooth 2 型疾病（ CMT2 ）和远端遗传性运动神经病（ dHMN ）。 SORD 缺乏症约占隐性轴索神经病变的 7-9% ，这一发现显著改变了特发性神经病变的分类。

SORD 在多元醇通路中发挥关键作用，催化山梨醇转化为果糖。 SORD 的功能丧失性突变导致细胞内山梨醇蓄积，引发渗透压应激和外周神经的氧化损伤。这一机制与糖尿病神经病变密切相似，突显了 SORD 相关轴索病变的代谢基础。受影响个体的空腹血清山梨醇水平可高达正常人的 100 倍，可作为诊断的潜在生物标志物。

SORD 中最常见的致病突变是 c.757delG （ p.Ala253GlnfsTer27 ），已在欧洲和中国等不同人群中被确认。在捷克和中国队列中， SORD 缺乏症被发现是隐性周围神经病的三大最常见原因之一。然而， SORD2P 假基因的存在使诊断准确性复杂化，需要长读长测序技术来区分真正的致病变异。

理解 SORD 相关神经病变的一个重要进展来自于 Sord 敲除（ Sord-/- ）大鼠模型的开发。这些动物表现出疾病的标志性临床特征，包括进行性运动障碍、异常步态、神经传导速度减慢以及轴索变性的组织病理学证据。值得注意的是，运动神经元受到不成比例的影响，而感觉轴索相对完整，这与人类疾病表型密切相似。此外， Sord-/- 大鼠还显示出血清神经丝轻链水平显著升高，进一步证实了轴索变性在疾病进展中的作用。

鉴于与糖尿病神经病变的机制重叠，醛糖还原酶抑制剂（ ARIs ），如依帕司他和雷尼司他，已被探索为潜在治疗方法。在果蝇模型和患者衍生的成纤维细胞中， ARIs 成功减少了山梨醇积累并改善了运动功能。目前正在进行一项三期安慰剂对照临床试验，评估 AT-007 在降低 SORD 缺乏症患者山梨醇水平和改善临床结局方面的有效性。

复制因子 C 亚基 1 （ Replication Factor C Subunit 1 ， RFC1 ）双等位基因五核苷酸重复扩增已成为晚发性感觉神经病变的主要原因，尤其是小脑性共济失调、神经病变和前庭反射消失综合征（ CANVAS ）。 RFC1 重复扩增现在被认为是特发性感觉神经病变的最常见遗传因素之一，高达 34% 曾被归类为慢性特发性轴索多发性神经病（ CIAP ）的患者携带这种扩增。 RFC1 相关疾病谱系超出了 CANVAS ，包括感觉神经元病变、晚发性共济失调、自主神经功能障碍，在某些情况下还包括非典型运动功能受累。这些发现重塑了对先前无法解释的感觉性共济失调神经病变的诊断方法。

RFC1 编码一种 DNA 夹持装载亚基，对基因组稳定性和 DNA 复制至关重要。内含子重复区域内的致病扩增导致转录调控障碍，引起选择性神经变性。 RFC1 相关疾病的标志是感觉神经元病变，导致进行性大纤维感觉丧失、本体感觉共济失调和前庭功能障碍。 RFC1 相关神经病变的一个关键区别特征是双侧前庭功能障碍，通常只能通过前庭功能测试检测到。虽然前庭反射消失是 CANVAS 的核心特征，但许多患者最初表现为孤立的感觉神经病变，导致诊断延迟。

AAGGG 重复扩增是主要的致病变异，尽管最近的研究已经确定了其他基序（ ACAGG 、 AGAGG 、 AAGGC 、 AGGGC ），表明存在动态的突变谱。鉴于重复扩增的复杂性，常规短读长测序方法通常不足以进行诊断。相反，需要重复引物 PCR 、 Southern 印迹和长读长测序来进行准确检测。

一项尸检研究揭示了背根神经节、后索和小脑的明显病理改变，与 CANVAS 中看到的感觉神经元病变和共济失调一致。此外，神经超声研究表明，基因确认的 CANVAS 患者与其他轴索神经病变相比，神经横截面积显著减小，提示这可能是一个潜在的影像学生物标志物。慢性神经病理性咳嗽是 RFC1 相关疾病中一个经常被忽视的症状，存在于高达 75% 的病例中。虽然 RFC1 疾病主要影响感觉功能，但最近的研究表明在一部分病例中也存在运动神经元受累，进一步扩展了疾病表型。

目前尚无针对 RFC1 相关疾病的疾病修饰疗法。然而，考虑到 DNA 损伤通路的参与，针对转录调控障碍或重复相关毒性的治疗策略正在研究中。

小纤维神经病变（ Small Fiber Neuropathy ， SFN ）是一种主要影响非髓鞘化 C 纤维和薄髓鞘化 A δ 纤维的疾病，导致神经病理性疼痛、感觉异常和自主神经功能障碍。虽然代谢和遗传原因已被广泛认识，但高达 50% 的 SFN 病例仍然是特发性的。越来越多的证据表明，一部分隐源性 SFN 具有自身免疫基础，抗三硫酸化肝素二糖（ TS-HDS ）、成纤维细胞生长因子受体 3 （ FGFR-3 ）和 Plexin D1 的抗体被认为与免疫介导的 SFN 有关。一项包括 54 名特发性 SFN 患者的回顾性研究显示， 44.4% 的患者有自身抗体（ 62.5% 为 TS-HDS ， 29.2% 为 FGFR-3 ， 20.8% 为 Plexin D1 ）。

TS-HDS 是一种参与外周神经维持和修复的糖胺聚糖成分。抗 TS-HDS 抗体可能破坏内皮完整性，激活补体通路（ C5b-9 沉积），并损害毛细血管功能，导致小纤维变性。带有 TS-HDS 抗体的患者经常表现为严重的神经病理性疼痛和非长度依赖性 SFN 。 FGFR-3 在小型和大型神经元以及卫星胶质细胞中表达。抗 FGFR-3 抗体可能损害背根神经节功能并抑制神经修复机制，导致非长度依赖性感觉神经元病变。 Plexin D1 参与轴突引导和神经元存活。最近的研究表明，抗 Plexin D1 抗体破坏 C 纤维功能，导致神经病理性疼痛和自主神经功能障碍。

一项研究分析了 TS-HDS 和 FGFR-3 血清阳性小纤维神经病变与血清阴性病例的不同特征。 TS-HDS 血清阳性在女性中更常见，与更高比例的纤维肌痛、肠易激综合征、焦虑、抑郁、神经病理性疼痛和自主神经功能障碍相关。相比之下， FGFR-3 血清阳性患者合并症较少，疼痛和自主神经功能障碍的患病率较低，但神经传导研究中的异常情况更频繁，特别是腓肠神经和桡神经感觉神经动作电位。这些发现表明 FGFR-3 相关 SFN 可能同时涉及小纤维和大纤维神经病变，强调了进一步研究其潜在机制的必要性。

此外，自身抗体相关 SFN 通常表现为非长度依赖性神经病变，影响血清阳性患者的远端和近端神经纤维。这种分布导致频繁误诊，患者由于重叠的感觉症状常被误诊为纤维肌痛或复杂区域疼痛综合征。

一项回顾性研究发现，伴有 TS-HDS 和 FGFR3 抗体的特发性 SFN 患者在静脉注射免疫球蛋白（ IVIG ）治疗后经历了一些改善，特别是在皮肤神经纤维密度和 VAS 疼痛评分方面。尽管有这些发现，一项双盲、安慰剂对照研究调查了 IVIG 治疗在疑似与 TS-HDS 或 FGFR3 抗体相关的免疫介导 SFN 病例中的效果，结果显示在神经纤维密度、疼痛或临床检查结果方面无显著改善，对它们作为特发性 SFN 患者免疫反应性生物标志物的可靠性提出了质疑。此外，一项来自大型三级医疗中心的最近研究表明， TS-HDS IgM 抗体测试不具有特异性，在许多不同类型的神经病变中都被发现为阳性，甚至在没有神经病变的患者中也为阳性。此外，免疫治疗观察到的改善与抗体测试阴性的患者频率相似。

近年来，遗传和免疫学研究的进展显著重塑了我们对慢性特发性轴索神经病变的理解。 SORD 缺乏症被认为是隐性轴索神经病变的常见原因，这标志着遗传性神经病变认识的范式转变，强调了改进基因诊断和开发靶向治疗的必要性。关于临床前模型和治疗策略的持续研究为建立有效的疾病修饰治疗提供了希望。

同样， RFC1 重复扩增的发现从根本上改变了我们对晚发性感觉神经病变的分类，扩展了表型并完善了诊断方法。随着分子筛选技术的改进， RFC1 相关疾病有望在先前被认为特发性的病例中被越来越频繁地诊断出来。

此外， SFN 中自身抗体的鉴定凸显了免疫介导机制在神经病变发病机制中的作用。虽然 IVIG 治疗在某些 SFN 病例中显示出潜在益处，但需要更大规模、结构良好的临床试验来确认其有效性并完善治疗方法。 TS-HDS 、 FGFR-3 和 Plexin D1 等自身抗体的存在支持了部分患者中可能存在免疫介导机制的可能性。然而， IVIG 的随机对照试验结果为阴性，以及某些研究中这些抗体缺乏特异性，对这些自身抗体的临床相关性提出了质疑，强调了进一步研究以阐明它们在 SFN 发病机制和治疗反应中的作用的必要性。展望未来，包括自身抗体测试在内的生物标志物驱动方法有望增强对 SFN 发病机制的理解，也有助于 SFN 的诊断和治疗决策。

参考文献：

Chronic idiopathic axonal neuropathy: antibodies, genetics, and beyond. Curr Opin Neurol . 2025 Jun 6. doi: 10.1097/WCO.0000000000001387.

来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652605635&idx=1&sn=7effa95f386d36d3d4b2ebba82c2eea0&chksm=84ba427fb3cdcb69e65124bc167c18fa0371e2068a49a88b9b94dc5bc8879b606a280c80a2d6#rd

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