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Jun 10, 2025
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重症肌无力（ Myasthenia gravis ）的发展历程是医学界对自身免疫疾病认识不断深入的一个缩影。从最初简单的临床描述到如今精准的分子靶向治疗，重症肌无力的研究走过了漫长而曲折的道路。这一疾病的认识过程不仅展现了医学科学的进步，也反映了跨学科协作的重要性。从历史沿革到前沿研究，重症肌无力的每一步认识突破都为患者带来了更大的生存希望和生活质量改善。
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智见争鸣
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重症肌无力（ Myasthenia gravis ）的发展历程是医学界对自身免疫疾病认识不断深入的一个缩影。从最初简单的临床描述到如今精准的分子靶向治疗，重症肌无力的研究走过了漫长而曲折的道路。这一疾病的认识过程不仅展现了医学科学的进步，也反映了跨学科协作的重要性。从历史沿革到前沿研究，重症肌无力的每一步认识突破都为患者带来了更大的生存希望和生活质量改善。
重症肌无力研究在全球范围内呈现爆发式增长。过去 20 年，全球相关研究文章数量从每年 179 篇激增至 615 篇，中国研究者的贡献也从每年 7 篇上升到 163 篇，到 2024 年已占全球总发表量的 23.1% 。临床研究注册同样显著增加， 2015 至 2025 年间，中国有 58 项研究在 NCT 注册，约占全球总数的 26.1% 。这些数据表明，重症肌无力已成为神经免疫学领域的研究热点，中国在这一领域的国际影响力也日益提升。
流行病学研究显示，全球重症肌无力的患病率和发病率在过去十年中翻了一番。 1952 至 2007 年间，患病率为每百万人口 97.5 例，而 2008 至 2021 年间上升至每百万人口 220.1 例；发病率也从 1967 至 2007 年的每百万人年 8.7 例增加到 2008 至 2022 年的每百万人年 22.9 例。这种增长可能与人口老龄化、诊断技术进步和数据收集改善有关。值得注意的是，女性通常发病年龄较早且发生频率更高，而男性则表现出较晚发病且风险更高的趋势。在中国，基于全国范围内 1,665 家三级医院的 HQMS 数据库，重症肌无力的患病率为每百万 6.8 例，沿海地区尤其是渤海湾地区较高，北京的患病率最高，而西藏最低。
回顾重症肌无力认识的历史沿革， 1877 年， Samuel Wilks 描述了近代西方医学文献中的第一例重症肌无力病例。这位年轻女性患者表现为四肢无力、讲话费力、眼肌无力，病情逐渐进展，最终因咳嗽无力和呼吸困难导致死亡。尸检未发现显微镜下的器质性病变，这种 " 没有解剖学变化的瘫痪 " 被称为 " 假性瘫痪 " 。 1895 年， Wilhelm Heinrich Erb 将重症肌无力确立为一种独立疾病。 1901 年， Carl Weigert 报道了重症肌无力与胸腺增生之间的关系，这一发现为后来的治疗提供了重要线索。 1934 年， Mary Walker 发现毒扁豆碱可改善重症肌无力症状，开启了药物治疗的先河。 1973 年， Lindstrom 测定了乙酰胆碱受体 (AChR) 抗体并制作了实验性自身免疫性重症肌无力 (EAMG) 模型，首次从分子水平揭示了疾病的免疫病理机制。 2001 年， Vincent Angela 在 AChR 抗体阴性患者血清中发现了肌肉特异性酪氨酸激酶 (MuSK) 抗体，进一步完善了疾病的免疫学分类。
随着神经肌肉接头结构和功能的阐明，科学家们认识到神经肌肉传递的安全系数受多方面因素影响，包括前膜释放足量乙酰胆碱、乙酰胆碱受体数量和后膜钠通道数量等。在重症肌无力患者中，针对乙酰胆碱受体的自身抗体主要通过三种机制导致神经肌肉传递障碍：补体激活形成膜攻击复合物 (MAC) 破坏肌膜结构；受体交联导致内化和降解；以及直接阻断乙酰胆碱与受体的结合。这些机制共同降低了神经肌肉接头的安全系数，导致肌无力的临床表现。
免疫病理机制的确立为重症肌无力的治疗提供了理论基础。在典型的免疫网络中，抗原呈递细胞激活 T 细胞，后者又促进 B 细胞活化和抗体产生。同时，炎症性细胞因子如 IL-6 、 IL-17 、 IL-21 等参与免疫反应的调控，而调节性 T 细胞的功能障碍则削弱了免疫抑制能力。这种复杂的免疫网络失调最终导致自身抗体产生和补体激活，从而引发神经肌肉接头的损伤。
胸腺在重症肌无力的发病机制中扮演着关键角色。在早发型重症肌无力患者中，胸腺通常表现为淋巴滤泡增生 (LFH) ，主要特点包括胸腺上皮细胞表达乙酰胆碱受体抗原、 MHC II 高表达、抗原呈递激活 CD4+T 细胞、 T 细胞促进 B 细胞活化、 B 细胞产生高亲和力抗乙酰胆碱受体抗体等。这种 " 炎症驱动型 " 机制主要针对乙酰胆碱受体的自身免疫，具有相对局限性和部分可逆性，早期胸腺切除可能改善病情。
而在伴胸腺瘤的重症肌无力患者中，胸腺组织结构完全异常，瘤变细胞异常表达横纹肌抗原，自身免疫调节因子 (AIRE) 表达缺陷或缺失，导致中枢免疫耐受建立失败。大量异常 CD4+T 细胞释放到外周，激活 B 细胞产生多种自身抗体，不仅包括抗乙酰胆碱受体抗体，还有抗 Titin 抗体、抗 RyR 抗体等。这种 " 结构破坏型 " 机制导致系统性、多抗原的广泛自身免疫，即使切除肿瘤，异常免疫过程仍可能持续，伴发多种自身免疫性疾病的风险也增加。
MGTX 研究为非胸腺瘤 MG 患者胸腺切除术的疗效提供了高级别证据。这项前瞻性、多中心、随机对照、单盲试验比较了 " 经胸骨正中切口胸腺切除联合标准周期性泼尼松治疗 " 与 " 单用周期性泼尼松治疗 " 的疗效。结果显示，胸腺切除组的 QMG 评分改善显著优于非切除组，泼尼松剂量也显著低于非切除组。此外，胸腺切除组的免疫抑制剂使用约为 17% ，而非切除组约 48% 。这一研究首次以循证医学方法证实了胸腺切除对非胸腺瘤早发型重症肌无力患者的获益。
深入研究发现，重症肌无力的致病抗体具有高度的复杂性和异质性。来自不同患者的自身抗体，其致病方式和结构基础可能显著不同。一项研究从 10 名重症肌无力患者中成功生成了 11 个特异性针对乙酰胆碱受体的单克隆抗体，发现同一个患者可能产生多种针对不同表位的抗体，这些抗体之间的相互作用和机制的多样性能够导致疾病的复杂性和不同的临床表现。另一项利用冷冻电镜高分辨率解析的研究显示，不同抗体展现出多样的结合位点与作用方式，有些结合在 α1 亚基细胞外域，有些结合在 δ 亚基细胞外域，还有些深入细胞外域通道入口。这种多样性为个体化治疗提供了理论基础。
近年来，抗体检测技术的进步进一步提高了重症肌无力的诊断准确性。 SCREAM 研究是一项中国多中心、前瞻性、双盲队列研究，纳入了 2,043 例重症肌无力患者和 229 例非重症肌无力对照者。研究比较了三种抗体检测方法：酶联免疫吸附试验 (ELISA) 、细胞基础测定 (CBA) 和放射免疫沉淀测定 (RIPA) 。结果表明，与 RIPA 和 ELISA 相比， CBA 可以将乙酰胆碱受体抗体的检测率提高约 8-10% ，将 MuSK 抗体的检测率提高 0.3-0.5% 。这一研究为重症肌无力抗体检测提供了 I 类证据，支持 CBA 作为首选检测方法。
基于对重症肌无力病理机制的深入认识，学界逐渐建立了临床亚型分类，指导分层治疗。主要亚型包括：早发型 ( 抗 AChR 抗体阳性， <50 岁 ) ，常见胸腺增生，表现为眼肌和肢体无力；晚发型 ( 抗 AChR 抗体阳性， ≥50 岁 ) ，常见胸腺萎缩，常见延髓肌无力；胸腺瘤型 ( 抗 AChR 抗体阳性，任何年龄，最常见 40-60 岁 ) ，常见皮质胸腺瘤 (B 型常见 ) ，常见延髓肌无力； MuSK 型 ( 抗 MuSK 抗体阳性，任何年龄 ) ，胸腺正常，常见延髓肌无力和危象； LRP4 型 ( 抗 LRP4 抗体阳性，任何年龄 ) ，胸腺正常，临床表现类似 AChR 抗体阳性型；以及血清阴性型 ( 检测不出特异性抗体，任何年龄 ) ，胸腺状态未知，常见眼肌型肌无力。了解这些亚型特征有助于制定个体化治疗方案，预测可能出现的并发症，提前做好预防和治疗措施。
传统治疗药物在重症肌无力管理中仍占据重要位置。胆碱酯酶抑制剂如溴吡斯的明通过减少乙酰胆碱的降解，在 60 分钟内起效，适用于所有类型重症肌无力的一线治疗。糖皮质激素如醋酸泼尼松具有多重免疫调节作用，在 2-4 周内起效，可使 70%-80% 的患者症状得到明显改善，但需注意胃肠道出血、库欣综合征、骨质疏松、感染风险等不良反应。口服非激素类免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、他克莫司、吗替麦烤酚酯、环孢素、环磷酰胺和甲氨蝶呤等，起效时间从数周到数月不等，适用于不同临床情境。然而，这些药物在中国的获批情况各不相同，部分药物如醋酸泼尼松、他克莫司、吗替麦烤酚酯等尚未获得重症肌无力适应症，但在真实世界中广泛应用。
多学科治疗和管理体系在重症肌无力尤其是危象管理中发挥着关键作用。以华山医院的多学科协作经验为例，通过神经内科、重症医学科、感染科、输血科、心内科、护理部和康复科的密切配合，形成了针对重症肌无力危象的规范化诊治流程。这种协作模式显著降低了危象在院死亡率，从 10 年前的 11.5% 降至目前的 2.63% ，平均通气时间为 17.09±13.36 天， ICU 入住时间为 18.83±17.38 天。多学科协作已成为提高重症肌无力患者生存率和生活质量的重要保障。
回顾重症肌无力治疗的历史进展，从 1920 年的气管切开和气管插管，到 1934 年的新斯的明， 1939 年的胸腺手术， 1957 年的正压通气， 1966 年的 ACTH 和类固醇，以及 1975 年的血浆置换，重症肌无力的死亡率逐年降低。对 1940 年至 2000 年期间的 1976 例重症肌无力患者的研究显示，随着治疗措施和药物的引入，改善的患者比例明显提升，但 " 缓解 " 的比例并无明显变化。这反映了传统治疗的 " 成就 " 和 " 不足 " ：虽然生存率大幅提高，但完全缓解率仍有待提升。
随着对免疫病理认识的深入，重症肌无力治疗靶点不断拓展。从胸腺和淋巴结生发中心中的 B 细胞激活，到乙酰胆碱受体抗体引发的补体激活，以及 MuSK 抗体影响 LRP4-MuSK 信号通路，每个环节都成为潜在的治疗靶点。这些靶点可分为上游 (B 细胞、 T 细胞和浆细胞 ) 和下游 ( 抗体、补体 ) 两大类，分别对应 B 细胞耗竭剂、 IL-6R 单抗、 BLyS/APRIL 双靶融合蛋白以及 FcRn 拮抗剂、 C5 抑制剂等新型生物靶向药物。
近年来，新疗法不断涌现，推动重症肌无力治疗进入循证医学时代。从 2017 年的 REGAIN 研究 ( 依库珠单抗 ) ，到 2021 年的 ADAPT 研究 ( 艾加莫德 ) ， 2022 年的 CHAMPION 研究 (ravulizumab) ， 2023 年的 RAISE 研究 (zilucoplan) 和 MycarinG 研究 (rozanolixizuma b) ，以及 2024 年的巴托利单抗研究和 2025 年的 Vivacity-MG3 研究 (nipocalimab)、 LUMINESCE研究(satralizumab) 和 MINT 研究 (inebilizumab) ，一系列大型随机对照试验为生物靶向药物的疗效和安全性 提供了高级别证据。
REGAIN 研究是第一个有积极意义的 III 期药物关键临床试验，虽然主要终点未达到统计学意义，但次要终点显示依库珠单抗在 QMG 、 MG-QOL15 评分上优于安慰剂。使用重复测量模型的敏感性分析显示，依库珠单抗组在 MG-ADL 、 QMG 、 MGC 和 MG-QOL15 评分上均优于安慰剂组。且依库珠单抗组达到临床意义改善的患者比例高于安慰剂组。随后的多项研究进一步证实了生物靶向药物的疗效。目前，已发表关键 Ⅲ 期临床试验结果的生物靶向药主要包括三类：补体 C5 抑制剂 (eculizumab 、 ravulizumab 、 zilucoplan) 、 FcRn 抑制剂 (efgartigimod 、 rozanolixumab 、 nipocalimab 、巴托利单抗 ) 和 B 细胞耗竭剂 (rituximab 、 inebilizumab) 。其中，除巴托利单抗、 rituximab 和 inebilizumab 外，其他药物均已获得 FDA 批准。
尽管生物靶向药物取得了显著进展，但其最小显著效应 (MSE) 达标率仍有限。从 satralizumab 的 14% 到 efgartigimod 的 40% 不等，这表明现有治疗仍有较大改进空间。近期研究探索了基于蛋白质组学的个体化治疗策略，通过聚类方法将患者分为不同蛋白质特征亚型 (PS) ： PS1(33.5%) 组生物标志物和临床特征相对较轻，没有显著的补体激活； PS2(24.2%) 组蛋白质特征与体液免疫反应和经典补体激活相关，有一定的补体激活； PS3(23.6%) 组特征为高疾病严重性，显著的补体激活，且存在超扩展的抗体克隆； PS4(18.6%) 组特征与 PS3 相似，但补体激活的程度和疾病严重性相对较低。研究发现， PS3 组对补体抑制治疗的反应明显优于其他聚类，这为基于蛋白质组学指导的精准医疗提供了新思路。
神经免疫病治疗的一大曙光是嵌合抗原受体 T(CAR-T) 细胞疗法。传统 CAR-T 技术通过靶向特定的细胞抗原，如 CD19 、 BCMA 等，诱导杀伤效应。近期研究将这一技术应用于重症肌无力治疗，取得了令人震惊的效果。一例中国难治性重症肌无力病例报告显示， CD19 CAR-T 治疗后 2 个月内实现完全症状缓解， MG-ADL 和 QMG 评分降至 0 ，抗乙酰胆碱受体抗体转阴并持续阴性，所有口服药物停止使用，且随访 210 天未出现症状复发。另一项研究报道了 2 例病例 (1 例 AChR 型， 1 例 MuSK 型 ) ， CAR-T 同样表现出快速消耗 B 细胞并减少致病性自体抗体的能力，从而改善症状。 B 细胞恢复始于 6 至 12 个月，以初生 / 未成熟 B 细胞主导，可能有助于恢复免疫耐受。
当前和未来 CAR-T 的应用策略包括多方面创新。工程化细胞类型从自体 T 细胞扩展到异体 NK 细胞和 γδT 细胞；体内 CAR 转导技术包括 RNA 整合、 DNA 整合和脂质颗粒递送； CAR 构建趋势包括基因编辑和通用可编程 CAR 等。与传统 CAR-T 相比，嵌合自体抗体受体 T(CAAR-T) 细胞技术针对特定产生自身抗体的 B 细胞，具有更高的特异性。在小鼠移植物模型中， A210.TMD28-CAART 有效控制了抗 AChR B 细胞的增生，并有持续的 CAAR 表面表达，而 A210.TMD8 α -CAART 在初期有效，随后出现表面表达的回落。然而， CAAR-T 技术面临致病性抗体高度异质性、同一患者体内存在多克隆抗体、靶细胞抗原免疫逃避等巨大挑战。
尽管取得了诸多进展，重症肌无力的 " 治愈 " 依然在路上。主要挑战包括：疾病病因和免疫根源异质性显著；致病性 B 细胞和长寿命浆细胞的彻底清除极为艰难；免疫耐受的重建技术尚处于探索阶段；新兴疗法的长期安全性和可及性问题突出；缺乏既能根除疾病又能保障免疫稳态的平衡型方案。未来的治疗方向可能是序贯免疫治疗，包括三个关键步骤：抑制炎症或清除致病成分，针对特定的炎症通路或致病成分；重启免疫系统，消除致病性免疫记忆细胞或促进对自身抗原的耐受；恢复免疫稳态，使用免疫调节剂增强调节性 T 细胞的功能，并支持组织修复机制。
总结来看，重症肌无力是认识最为充分的自身免疫性疾病之一，其免疫病理机制复杂、亚型多样，个体化分层诊疗日益重要。传统治疗显著降低了死亡率，但仍有缓解瓶颈，难治性病例需求未满足。多学科协作和规范化管理显著改善了危象患者的生存和预后。生物靶向药物不断涌现推动治疗进入循证医学时代。 CAR-T 细胞治疗为治愈带来曙光，但长期安全性和可及性仍待观察。未来免疫治疗的策略是序贯法：抑制致病成分、重置免疫系统和维系免疫稳态。通过不断的科学探索和临床实践，重症肌无力的治疗将迎来更加光明的未来。
来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652605631&idx=1&sn=fd30da75f57e6b9fcf7eedb0192eb7f2&chksm=84ba4203b3cdcb1550002aaa926cd22b32d99e73bd85613157e5fe84a8893114874702d87d41#rd
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