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Nov 14, 2025
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lgi4-autoimmune-nodopathy
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自身免疫性结病 (autoimmune nodopathy, AN) 是一类以抗结区 / 旁结区蛋白自身抗体为特征的特殊类型周围神经系统疾病，其与慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病 (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP) 存在一定区别。近年来，随着神经免疫学研究的深入，新型靶抗原不
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自身免疫性结病 (autoimmune nodopathy, AN) 是一类以抗结区 / 旁结区蛋白自身抗体为特征的特殊类型周围神经系统疾病，其与慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病 (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP) 存在一定区别。近年来，随着神经免疫学研究的深入，新型靶抗原不断被发现，进一步拓展了自身免疫性结病的临床认识和治疗策略。 2023 年， Zhang 等首次报道了靶向富含亮氨酸重复片段神经胶质瘤失活蛋白 1 家族成员 4(leucine-rich repeat LGI family member 4, LGI4) 的自身抗体在部分 CIDP 患者中的存在，并将其命名为 LGI4 阳性自身免疫性结病。 LGI4 主要定位于旁结区和背根神经节的卫星胶质细胞，在周围神经发育和维持中发挥重要作用 。
近期《 Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 》杂志发表了一项来自日本多中心研究团队的这项研究，旨在全面阐述抗 LGI4 抗体阳性自身免疫性结病的临床特征谱系以及疾病机制。研究采用多种方法系统性地探讨了这类疾病的临床特征、免疫病理及致病机制。
在研究设计方面，作者首先建立了基于活细胞的抗 LGI4 抗体检测方法，并对 131 例 CIDP 患者血清进行筛查。他们进一步分析了 LGI4-IgG 亚型，评估 LGI4-IgG 对雪旺细胞的体外作用，并通过小鼠坐骨神经内注射 LGI4-IgG 研究其体内效应。具体样本量包括 113 例来自九州大学的 CIDP 患者（此前对抗 NF155/CNTN1 抗体阴性）和 18 例来自福冈中央医院的 CIDP 患者。此外，还招募了 127 名对照受试者（包括 35 名健康对照和 92 名其他神经系统疾病患者）。采用组织免疫荧光染色法分析抗体亚型分布，通过 BrdU 标记法评估 LGI4-IgG 对雪旺细胞增殖的影响，利用实时定量 PCR 检测 Krox20 和 Prx （均为周围神经髓鞘形成关键调控因子）的表达水平变化，并通过小鼠神经内注射和免疫组织化学形态计量分析模拟疾病发生机制。
研究结果发现， 在 131 例 CIDP 患者中有 8 例检测到抗 LGI4 抗体（阳性率约 6.1% ） 。这些患者在临床、病理及实验特征方面呈现出一系列独特表现。
首先，在临床特征方面，这 8 名 LGI4 阳性患者 起病年龄较大 （中位数 72 岁，范围 41-90 岁）， 性别比例为 4:4 。其中 4 例表现为急性 / 亚急性单相性病程 ， 4 例表现为慢性进行性 / 复发性病程 。主要症状和体征包括：肢体无力（ 8 例）、肌肉萎缩（ 4 例）、深浅感觉障碍（分别为 8 例和 7 例）、罗姆伯格征阳性（ 4 例）和手 / 手指震颤（ 5 例）。实验室检查显示 脑脊液蛋白水平极高 （中位数 253 mg/dL ，范围 108-618 mg/dL ）。 所有患者均符合 CIDP 的电生理诊断标准，特别是远端潜伏期和 F 波潜伏期延长尤为显著 。 MRI 检查发现 3 例慢性病例存在神经根肥厚 。治疗方面，静脉注射免疫球蛋白（ IVIg ）在所有 7 名接受治疗的患者中显示部分有效，皮质类固醇在 4 名患者中的 3 名患者中有效。值得注意的是， 1 名患者对皮下注射 efgartigimod （新型 Fc 受体拮抗剂）反应迅速且显著。
在抗体亚型分析方面，通过背根神经节组织免疫荧光染色法（ DRG-TBA ）检测发现， 4 名患者以 IgG4 为主， 2 名患者以 IgG2 为主， 2 名患者以 IgG3 为主 。而使用活细胞方法（ live CBA ）分析 5 名可获得血清样本的患者显示， 3 名患者以 IgG1 为主， 1 名患者以 IgG4 为主， 1 名患者以 IgG1/2 为主，这一差异可能归因于不同 IgG 亚类的组织结合特性存在差异 。
在神经病理方面， 1 例患者（第 7 例）的腓肠神经活检显示髓鞘纤维密度中度减少，神经内膜水肿明显， 伴有大量 " 洋葱球 " 形成 ，但炎性细胞浸润不明显。电子显微镜观察进一步证实了轴突周围的 " 洋葱球 " 结构，以及旁结区处髓鞘末端环与轴膜之间的轻度分离。 这些发现提示 " 洋葱球 " 形成可能是 LGI4 阳性自身免疫性结病中神经肥厚的重要机制之一 。
在体外实验方面，免疫荧光染色证实培养的雪旺细胞表达 LGI4 及其受体 ADAM22 。与健康对照 IgG 相比， 来自慢性进行性 / 复发性病程患者的 LGI4-IgG 显著增加了雪旺细胞增殖（ BrdU 染色评估），并显著降低了 Krox20 mRNA 水平（周围神经髓鞘形成的关键正调控因子） ，尤其以显示 " 洋葱球 " 结构的第 7 例患者最为显著。而急性 / 亚急性单相性病程患者的 IgG 则未观察到这一效应。这表明 LGI4-IgG 可能直接作用于雪旺细胞，干扰 LGI4-ADAM22 相互作用，抑制髓鞘形成信号，并诱导非髓鞘形成的雪旺细胞增殖 。
体内实验方面，研究团队将 LGI4-IgG 注射入小鼠坐骨神经，结果发现 LGI4-IgG 在结区周围沉积，并导致结区 / 旁结区结构的变形和破坏，表现为 CASPR 和钠通道（ Nav ）免疫染色的改变 。与健康对照 IgG 相比， LGI4-IgG 注射导致旁结区 CASPR 免疫染色减少 / 中断， Nav 局域化改变，以及旁结区长度缩短。值得注意的是， 与 LGI4-IgG4 相比， LGI4-IgG2 导致的结区 / 旁结区复合体破坏更为明显，即使在没有人类补体的情况下也是如此 。轴突直径分析显示， LGI4-IgG 优先影响大直径轴突（约 4-9 μ m ），这些轴突主要传导本体感觉。
研究还发现一名超高龄起病患者（第 8 例） 同时携带抗 NF155 和抗 LGI4 抗体，伴有蛋白尿和低白蛋白血症 。 这一现象与既往报道的 CNTN1 阳性自身免疫性结病和泛神经束蛋白（ panNF ）阳性自身免疫性结病并发肾病综合征 / 膜性肾病的情况类似，可能与 LGI4 在肾脏（特别是在近端肾小管细胞）的表达有关 。
在治疗反应方面，与典型以 IgG4 为主的自身免疫性结病对 IVIg 反应较差不同， 本研究中的 LGI4 阳性患者对 IVIg 表现出部分有效。这可能与患者携带 IgG4 以外的其他 IgG 亚类有关，这些亚类可能引起周围神经炎症 。特别值得关注的是， 1 例患者对皮下注射 efgartigimod （一种新型新生儿 Fc 受体拮抗剂）反应迅速，手 / 手指粗大震颤和感觉共济失调显著改善，神经传导也有所改善，这可能是由结区复合体恢复所致。这表明 早期引入新生儿 Fc 受体拮抗剂和 B 细胞清除疗法可能是治疗包括 LGI4 阳性在内的自身免疫性结病的有前景方法 。
本研究的几点局限性：首先，未能纯化各 IgG 亚类，少量非主要亚类可能发挥强效作用；其次，采用了双重重复神经内注射可能增加血神经屏障和结区结构的机械性破坏，影响结果解释；第三，注射区域有限，仅进行了免疫组织化学而非电生理学研究；第四，来自福冈中央医院和九州大学的抗 LGI4 抗体阳性频率存在差异，可能与队列性质不同有关；第五，实验室间抗结区 IgG 抗体亚类测定的一致性较差；最后，由于疾病罕见，研究人群相对较小。
综上所述，该研究全面揭示了 抗 LGI4 抗体阳性自身免疫性结病不仅表现为急性 / 亚急性单相性疾病，还可呈现慢性进行性疾病特征，伴有神经肥厚和典型的 " 洋葱球 " 形成。 LGI4 除在旁结区表达外，还在背根神经节卫星胶质细胞和雪旺细胞中表达 ，这些细胞可能成为 LGI4-IgG 的直接攻击目标，干扰 LGI4-ADAM22 相互作用，导致超出典型自身免疫性结病范围的疾病表现，如 " 洋葱球 " 形成。研究成果不仅拓展了自身免疫性结病的认识，还为针对性诊疗提供了新的方向。
核心知识点：
1. 抗 LGI4 抗体阳性自身免疫性结病是一种新型的以旁结区蛋白为靶点的周围神经疾病，可表现为急性 / 亚急性单相性或慢性进行性 / 复发性病程，临床医师应增强对该疾病的认识，尤其是对老年（中位发病年龄 72 岁）急性或慢性起病的脱髓鞘性神经病患者进行抗 LGI4 抗体检测，以实现早期诊断和有效免疫治疗。
2. LGI4 阳性患者临床表现以运动无力、深浅感觉障碍、感觉共济失调和手 / 手指震颤为主要特征，伴有极高的脑脊液蛋白水平（中位数 253mg/dL ）和显著的电生理异常（特别是远端和 F 波潜伏期延长），这些特征可作为临床怀疑的线索。
3. 不同于以 IgG4 为主的典型自身免疫性结病， LGI4 阳性患者可携带多种 IgG 亚类（ IgG4 、 IgG2 、 IgG3 和 IgG1 ），不同亚类可能导致不同的疾病表型和治疗反应，其中 IgG2 与更严重的结区 / 旁结区结构破坏相关，这为临床分层治疗提供了依据。
4. 慢性进行性 / 复发性 LGI4 阳性患者可表现为神经根肥厚和 " 洋葱球 " 形成，这可能与 LGI4-IgG 直接作用于雪旺细胞，抑制 Krox20 表达，促进非髓鞘化雪旺细胞增殖有关，这一机制为理解疾病病理和发展靶向治疗提供了新思路。
5. 与典型 IgG4 相关自身免疫性结病不同， LGI4 阳性患者对 IVIg 可能有部分反应，新型治疗如 efgartigimod （ Fc 受体拮抗剂）可能带来迅速显著的改善，提示早期应用新生儿 Fc 受体拮抗剂或 B 细胞清除疗法可能是治疗该类疾病的有效策略。
6. LGI4 在肾脏等多种组织中也有表达， LGI4 阳性患者可能出现肾脏相关症状如蛋白尿和低白蛋白血症，临床医师应注意相关器官系统的筛查，以提供全面的患者照护。
Clinical Spectrum, Pathology, and Mechanisms of Anti-LGI4 Antibody–Positive Autoimmune Nodopathy. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm . 2025 Nov;12(6):e200504. doi: 10.1212/NXI.0000000000200504. Epub 2025 Oct 15.
来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652606314&idx=1&sn=f041256889d3b011c62a4e5f20dfc4c4&chksm=84ba41d6b3cdc8c0dd420ad9cad057b2065841578a77abdf4cc6fe079402fe96299df91da732#rd
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