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Jul 25, 2025
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面肩胛肱型肌营养不良（ FSHD ）作为全球第三常见的肌肉疾病，其分子发病机制及有效治疗方案长期未有突破。近年来，针对 FSHD 致病关键因子 DUX4 的异常表达 而展开的药物开发，成为了热点。其中， p38 激酶抑制剂 losmapimod 的连续临床试验尤具代表性，这不仅是对分子假说的验证，也是对罕见病临床研发路径的关键探索。近期《 Neuromusc
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面肩胛肱型肌营养不良（ FSHD ）作为全球第三常见的肌肉疾病，其分子发病机制及有效治疗方案长期未有突破。近年来，针对 FSHD 致病关键因子 DUX4 的异常表达 而展开的药物开发，成为了热点。其中， p38 激酶抑制剂 losmapimod 的连续临床试验尤具代表性，这不仅是对分子假说的验证，也是对罕见病临床研发路径的关键探索。近期《 Neuromuscular Disorders 》杂志总结了 losmapimod 治疗 FSHD 的I-III临床试验，虽然结果未达理想，但对罕见病药物开发策略、 FSHD 临床终点评价体系与临床转化领域的挑战都有启发。。
FSHD 的发病根源在于 4 号染色体远端 D4Z4 重复序列的数目减少或表观遗传调控异常，导致 DUX4 基因在骨骼肌不适时表达 。 在这一过程中， DUX4 蛋白（通常在胚胎发育期高表达，后被甲基化沉默）在患者成熟骨骼肌中呈低水平、间歇性表达，成为肌肉纤维破坏的核心驱动因子 。 DUX4 本身及其下游目标基因的 mRNA 表达检测，因阳性纤维比例极小、信号分布离散，成为目前临床与基础研究中最大的技术障碍之一。因此，不断探索其上下游分子、信号通路以及更敏感的检测手段，是推动新药研发的前提。 p38 MAPK 通路作为调控细胞分化和应激应答的重要丝裂原活化蛋白激酶，因其在 FSHD 肌细胞分化过程中对 DUX4 表达具有调节作用，成为被寄予厚望的靶点 。 Losmapimod 起初在慢性阻塞性肺病中验证了良好的安全性，后因体外发现其能够下调 FSHD 肌母细胞 DUX4 表达，而引入罕见病临床开发轨道。
Losmapimod 的临床开发历经 I 期、 II 期（ ReDUX4 ）至 III 期（ REACH ）三轮循序渐进的方案设计和修订。 I 期试验纳入 30 例（ 10 名健康志愿者、 20 名 FSHD 患者），以探索安全性、药代动力学及靶点抑制效力为主，确证了 losmapimod 的安全性，无剂量限制毒性，并在血液及肌肉检测到 p38K 活性有效下降。 II 期试验扩大至 77 例 FSHD 患者，随机（ 用药39， 对照38）、双盲，持续 48 周。主要终点为肌肉活检中 DUX4 及其下游（如 CCNA1 、 KHDC1L 、 MBD3L2 、 PRAMEF6 、 SLC34A2 、 ZSCAN4 等） mRNA 表达的变化，结合肌肉功能（如 RWS 可达空间测量； RWS ， reachable workspace ）、 MRI 脂肪浸润、力量测试等多维度评估。预定若 DUX4 mRNA 表达能下降 2 倍及以上，即视为确切分子疗效。结果显示， DUX4 及相关基因 mRNA 表达未见统计学显著下降，不良事件总体为轻微，但在 RWS 功能保持、特定肌力增加、脂肪浸润减缓等指标呈现趋势性（非决定性）改善， RWS 年下降幅度 losmapimod 组仅为 -0.77% ，而对照组为 -9.96% ；受试者自评生活质量也倾向用药者更优。虽然分子层面无 “ 硬终点 ” 证据，但功能改善的临床意义及测量技术挑战促使 III 期放弃分子指标，而以 RWS 及功能终点作为主要结局指标。
III 期 REACH 试验则进一步扩大样本至 260 例，继续采用 15mg×2 次 / 天剂量、 48 周双盲随机分组。主要终点为 RWS 及肌力、 MRI 脂肪浸润、患者自评分等多个功能性和结构性指标。遗憾的是， III 期结果未能复现 II 期的积极信号 。 用药组虽在肌肉脂肪沉积、 RWS 、肩外展肌力等方面均有改善趋势，但均未达到统计学显著性 。数据分析提示，不仅 mRNA 分子层面无变化，连功能终点也未能形成解释性强、受监管部门认可的临床获益信号。随之， III 期研究提前终止，提示 losmapimod 无 “ 疾病修饰 ” 作用。 本系列试验的多项创新，如 MRI 引导定位、多点活检、多模式功能评估、客观运动参数提取，仍成为罕见病临床研究的重要方法学积累。
Losmapimod 的研究提醒我们，对于 FSHD 等慢性罕见病， 药物开发必须建立在充分成熟的亚型分层、可信分子生物标志物、客观量化的功能评估体系之上 。 即使体外和动物实验可重复、药物安全性良好，也无法弥补临床终点敏感性不足与对分子机制认知不够深入的问题 。试验数据表明， 单纯 p38K 抑制无法抑制成熟肌纤维中的 DUX4 表达，且 p38K 本身还是肌肉分化必需通路，过度抑制甚至可能消极影响肌肉生成。 在实际中， FSHD 肌纤维在病程、炎症、纤维化、代谢、 DUX4 下游环节等均呈高度异质，仅通过单一信号通路药物干预，疗效基础薄弱 。同时值得关注的是，患者受益自评（ PGIC ）、客观可达空间量化与实际生活质量改善之间的相关性，也需要大样本长期随访与多层次功能与影像结局佐证。相较于以往研究通过分子指标作为主要终点，本研究已走出重要一步 —— 将客观运动功能及患者体验并重，提高结果的真实世界适用性。
很显然， Losmapimod 的研究有明显局限性。首先， p38K 抑制剂绝大部分药效数据来源于体外 FSHD 未成熟肌母细胞、肌管细胞模型，亦有部分小动物异种移植实验，有效性支撑证据与临床情境差异巨大。后续发现， losmapimod 只在 “ 成肌初期 ”p38 依赖 DUX4 表达期有效，成熟肌纤维进入 p38K 非依赖 DUX4 表达后，由药物下调的效应丧失 。如果临床受试者的肌肉组织以成熟组织为主，体外 / 动物模型结果很难外推。其次， DUX4 下游分子的表达变化，未能在 III 期成为可靠的分子替代终点 ，一方面是生物取材 “ 抽样误差 ” 引起的信号放大与忽略，另一方面亦反映当前分子标志物在 FSHD 中的技术瓶颈。此外， FSHD 患者群体的遗传、表观遗传、临床表现高度多样，纵向自然病程缓慢，样本异质性导致统计学 “ 稀释效应 ” ，很难捕捉微小改善。第三，药物本身特质（抑制分化与炎症双重作用）使得实际效应难与作用机制直接对应，使得 “ 药理合理论证 ” 与 “ 临床效应归因 ” 之间存在缝隙。
总之， Losmapimod 的研究系统评估了 p38 激酶抑制剂 losmapimod 在 FSHD 患者中的疗效和安全性。尽管药物能够降低 p38 信号通路活性，但在改善患者上肢功能、延缓肌肉损伤及分子生物学指标方面未显示出显著优势。研究结果提示 FSHD 的发病机制复杂，单一通路干预难以实现理想的疾病修饰，对未来多靶点综合治疗策略具有重要启示意义。
The recent clinical trial of losmapimod for the treatment of facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2025 Jul:52:105422. doi: 10.1016/j.nmd.2025.105422.
来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652605808&idx=1&sn=10c2dcafd0823f5ab2f75bd695161070&chksm=84ba43ccb3cdcada0cce640ecb4c3c26393bd5f9494572dacf223bcd920008ae8d873c9d3fa1#rd
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