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Jul 21, 2025
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自身免疫性疾病是一类严重的疾病，需要及时、有效且持久的治疗来抑制过度的免疫反应，防止器官损伤。在众多治疗靶点中， B 细胞因其在产生自身抗体、抗原递呈和细胞因子分泌中的重要作用 ，成为了重要的治疗靶点。尽管利妥昔单抗 (RTX) 等 B 细胞靶向治疗已广泛应用于多种自身免疫性疾病，但研究表明 RTX 在外周血中的 B 细胞清除效果无法完全反映其在组织中的清除
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自身免疫性疾病是一类严重的疾病，需要及时、有效且持久的治疗来抑制过度的免疫反应，防止器官损伤。在众多治疗靶点中， B 细胞因其在产生自身抗体、抗原递呈和细胞因子分泌中的重要作用 ，成为了重要的治疗靶点。尽管利妥昔单抗 (RTX) 等 B 细胞靶向治疗已广泛应用于多种自身免疫性疾病，但研究表明 RTX 在外周血中的 B 细胞清除效果无法完全反映其在组织中的清除能力 。近期《 Ann Rheum Dis 》杂志发表了一项重要研究，对比了包括糖基工程化抗 CD20 抗体奥滨尤妥珠单抗 (Obinutuzumab ， OBI) 、 CD19/CD3 T 细胞双特异性 抗 体 博纳吐单抗 (Blinatumomab, BLI) 、传统抗 CD20 抗体利妥昔单抗以及 CD19 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗在自身免疫疾病患者淋巴结组织中的 B 细胞清除效果，这为我们理解这些疗法的深度效应提供了重要见解。
该研究共纳入 24 名活动期自身免疫性疾病患者，分别接受不同的 B 细胞靶向治疗： 4 名患者接受 OBI 治疗， 4 名患者接受 BLI 治疗， 4 名患者接受 RTX 治疗， 12 名患者接受 CD19-CAR T 细胞治疗。 所有患者在治疗前后均接受了腹股沟淋巴结活检，用于评估 B 细胞清除效果及滤泡结构的变化 。为了确保准确性，腹股沟淋巴结活检均由两名风湿病专家在超声引导下完成，所有组织样本均由病理学家进行形态学检查和免疫组织化学染色分析。
研究结果显示， 尽管所有治疗方案在外周血中均能有效清除 B 细胞，但它们在淋巴结组织中的 B 细胞清除效果存在明显差异 。最显著的区别是， 所有接受 CD19-CAR T 细胞治疗的患者均实现了淋巴结组织中 B 细胞的完全清除 ， 并伴随滤泡结构的完全破坏 。相比之下，在接受抗体治疗 (OBI 、 BLI 和 RTX) 的患者中，仅有 1 名 OBI 治疗患者达到了淋巴结组织中 B 细胞的完全清除，其余患者均仅表现为 B 细胞数量的减少而非完全消除。
具体来看， OBI 治疗患者的淋巴结组织中 CD20+ 细胞减少了 92% ， CD19+ 细胞减少了 96% ； RTX 治疗患者的淋巴结组织中 CD20+ 和 CD19+ 细胞均减少了 86% ；而在 BLI 治疗患者中， CD20+ 细胞减少了 69% ， CD19+ 细胞减少了 47% 。相比之下， CD19-CAR T 细胞治疗组实现了 100% 的 B 细胞清除。这一发现揭示了 细胞治疗在组织穿透和 B 细胞清除方面的明显优势 。
淋巴结组织中滤泡结构的变化与 B 细胞清除程度高度相关 。在所有 CD19-CAR T 细胞治疗患者中，淋巴结的滤泡结构完全被破坏， B 细胞区室结构评分的中位数为 0 。而在接受 B 细胞清除抗体治疗的患者中 ( 除了 1 名 OBI 治疗患者外 ) ，所有患者均保留了一定程度的滤泡结构， B 细胞区室结构评分的中位数分别为： OBI 组 4.5 ， BLI 组 5.5 ， RTX 组 4.5 。 这表明滤泡结构是否被破坏，几乎完全取决于 B 细胞在组织内是否被深度清除。只有深度耗竭 B 细胞才能 “ 摧毁 ” 滤泡区室 ，才能“终止”自身免疫反应。这也说明，残留的 B 细胞似乎足以提供维持滤泡树突状细胞 (FDCs) 和滤泡辅助 T 细胞 (TFH) 在淋巴结中的存在。
值得注意的是， 所有治疗方案对淋巴结组织中的 CD138+ 浆细胞 / 浆母细胞均无法完全清除，但 CD19-CAR T 细胞治疗可减少 59% ， OBI 减少 54% ， RTX 减少 32% ， BLI 减少 7% 。这与循环 IgG 水平的观察结果一致， 治疗后 IgG 水平降低但仍维持在足够的水平。 IgM 水平的降低则更为明显 ，这与观察到的所有患者 B 细胞池的减少相符。
在临床效果方面，所有 12 名 CD19-CAR T 细胞治疗患者均达到了临床反应和无药物状态。而在 OBI 、 RTX 和 BLI 治疗组中，尽管观察到临床反应，但这些反应并未转化为持续的无药物状态，患者仍需要再次治疗或挽救治疗。这一发现支持了既往研究结果，即外周血中更大程度、更持久的 B 细胞清除与自身免疫性疾病治疗的更好临床反应相关。 本研究将这一概念从外周血扩展到淋巴组织，特别是整个滤泡结构，提示深度组织 B 细胞清除可能是诱导持久无药物缓解的关键因素。
基于抗体的 B 细胞靶向治疗 ( 如单克隆抗体和双特异性 T 细胞接合剂 ) 在组织中无法实现完全 B 细胞清除的原因可能多样。首先， 这些蛋白药物通常依赖于被动扩散来穿透组织，且需要效应细胞和 / 或补体成分的参与才能消除靶细胞 。 OBI 表现出良好但不完全的 B 细胞减少效果，这与其增强的抗体依赖性细胞毒性相关，而 RTX 主要依赖于补体依赖性细胞毒性，这与 CD20/CD20 抗体复合物被 B 细胞内化的倾向增加有关，后者是对 I 型抗 CD20 抗体 （如利妥昔单抗）产生耐药性的关键机制。
BLI 作为一种小分子，包含单链可变片段但缺乏 Fc 片段，理论上应允许更均匀的分布和更深的组织穿透。然而， 由于缺乏 Fc 片段，无法实现抗体循环利用，导致其半衰期仅约 2 小时。 尽管研究者考虑到了这一较短的半衰期，在治疗开始后 1 个月进行了早期再活检，但仍未观察到淋巴结组织中 B 细胞的完全清除。值得注意的是，由于考虑可行性，这些患者接受的 BLI 暴露量低于淋巴瘤患者 ( 后者通常接受持续数周的输注 ) ，这可能影响了其组织中的完全 B 细胞清除效果。
相比之下， CD19-CAR T 细胞治疗诱导的一致且深度的组织清除，凸显了 其主动迁移到组织并杀死淋巴组织、骨髓甚至中枢神经系统中靶细胞的能力 。这种情况表明，细胞治疗在穿透淋巴组织屏障和清除难以到达部位的 B 细胞方面可能具有内在优势。
这项研究的局限性包括抗体治疗组的样本量较小，不同治疗组中的自身免疫性疾病类型不平衡，以及 CD19-CAR T 细胞治疗前会进行额外的淋巴细胞清除治疗等因素。尽管如此，当综合考虑基于抗体的 B 细胞清除策略的数据时，仍然能观察到与 CD19-CAR T 细胞治疗相比，其在次级淋巴器官中缺乏持续且有力的清除效果。
总体而言，这项研究表明，基于抗体的 B 细胞靶向药物 ( 如 OBI 、 BLI 和 RTX) 可以减少但通常不能完全清除淋巴结组织中的 B 细胞，滤泡结构保持相对完整，且与疾病复发相关。相比之下， CD19-CAR T 细胞治疗能够一致地实现深度组织 B 细胞清除，破坏滤泡结构，并诱导持久的无药物缓解。这些发现强调了细胞治疗与抗体治疗在 B 细胞清除能力方面的显著差异，这可能影响它们诱导自身免疫性疾病患者无药物缓解的潜力。
对未来的启示在于，分析淋巴结可能有助于更好地了解创新药物在自身免疫性疾病患者淋巴器官中清除 B 细胞的效力，并诱导 " 免疫重置 " 的能力。引入淋巴结活检作为评估 B 细胞清除的临床工具，可以增强治疗监测并在定制治疗策略中发挥关键作用。另一个重要方面是使用长期随访活检作为一种策略，评估已达到无药物缓解的患者淋巴器官中的 B 细胞补充和滤泡重建情况，为进一步研究 " 新 " 补充 B 细胞的质量变化及其与持续临床反应的相关性提供了初步参考。
Effects of different B-cell-depleting strategies on the lymphatic tissue. Ann Rheum Dis . 2025 Jul 11:S0003-4967(25)04174-3.
来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652605793&idx=1&sn=334e9617992c206ac6865c1d4c0356e3&chksm=84ba43ddb3cdcacbae607671a237d2f8824d1e18eca48a37793e07a2c1b08ea5a7699e9491ca#rd
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