前沿进展丨在探寻重症肌无力血液生物标志物的道路上

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Jul 10, 2025

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前沿进展

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重症肌无力（ Myasthenia Gravis, MG ）作为一种异质性很强的自身免疫性神经肌肉接头疾病，以骨骼肌无力为主要特征，且临床表现波动显著，病程难以预判。随着精准医疗和生物标志物研究的飞速进展，如何在 MG 中寻找能反映病理过程、疾病状态及治疗反应的血液生物标志物，成为该领域研究的前沿方向。 Bhandage 等人近期在《JND》杂志上发表综述，对血液生物标志物在 MG 领域的发展现状与挑战作了系统梳理，既突出了 MG 亚型的复杂性，也强调了蛋白组学、细胞免疫学、代谢组学和微小 RNA 等新兴方向在未来个体化医疗中的潜力。

MG 是典型的抗体介导性自身免疫病，临床谱系广泛，从单纯的眼肌型到全身型，以及按发病年龄还可分为青少年型、早发型、晚发型和极晚发型。 MG 患者最主要的分型依据之一是血清自身抗体，包括针对乙酰胆碱受体（ AChR ）、肌肉特异性酪氨酸激酶（ MuSK ）、低密度脂蛋白受体相关蛋白 4 （ LRP4 ）等。 AChR 抗体阳性（ AChR+ ）约占 85% 全身型患者；部分 AChR 阴性者中又有 30-60% 为 MuSK 抗体阳性（ MuSK+ ）。此外，包括胸腺肿瘤、胸腺增生等胸腺病理变化，以及不同抗体亚型组合，使 MG 的亚分型更加多元，也让疾病的临床进展变得不易预测。

这复杂又高度异质的背景下，传统上临床对 MG 状态的评判主要还是通过问卷（比如 MG-ADL ）或定量评估量表（如 QMG 、 MGC ），难以完全反映病情的生物学基础与治疗反应差异。正因如此，寻找客观、灵敏且具体的血液生物标志物，已成为个体化治疗和临床试验设计的迫切需求。

AChR 和 MuSK 抗体是确诊 MG 的重要依据，适用于早期治疗决策。然而，文献一致表明，抗体滴度虽可在群体层面与疾病严重度（如 QMG 评分）有一定相关，但在个体层面并不可靠；其浓度变化无法精准预测病势进展或对治疗（如免疫抑制剂、胸腺切除术）的反应。有些抗体，特别是病情更复杂 MG 患者体内共存的 LRP4 、 Kv1.4 、 RyR 或 Titin 抗体，在伴胸腺瘤、极晚发型 MG 或肌炎重叠综合征时更常见，提示这些抗体在某些临床背景下有理论上预警和分型的潜力，但目前尚无充分实证支持定期抗体水平测定作为 MG 活动度或预后判断的常规手段。

免疫细胞群体的改变同样是 MG 发病机制中不可忽视的一环。 MG 既是 T 细胞介导又是 B 细胞驱动的疾病，伴随胸腺内和外周血免疫环境的显著失调。详细亚型分析显示， MG 患者（尤其是 AChR+ 型）外周血 CD19+ B 细胞比例增高， Treg 细胞减少， Tfh 细胞尤其 Tfh17 上升，并介导 B 细胞的成熟分化和抗体生成。免疫治疗如利妥昔单抗（ Rituximab ）可显著下调 CD20+ B 细胞数，被视为药效学生物标志物。此外，树突状细胞等髓系细胞也有亚型频率改变，部分亚型与疾病活动度呈阳性或阴性相关。尽管这些变化多数尚停留在研究层面，尚未广泛转化为常规检测，但未来随着流式细胞术面板标准化、纵向动态研究的增加，这些免疫细胞亚型有望成为诊断、预测、分型和疗效评估的多用途血液标志物。

紧随其后的是血清蛋白组学的巨大前景。免疫细胞的异常活化导致大量细胞因子、趋化因子、生长因子、酶类蛋白等蛋白质在血中水平升高。多组学联合检测手段（如质谱 + 机器学习）实现了候选蛋白的高通量筛选和临床亚型特异性关联分析。譬如，最新研究提示 23 种炎症相关蛋白在 AChR+ MG 患者血清与健康对照之间有特异性差异，部分蛋白（如 ST1A1 、 CCL28 、 4E-BP1 等）还可区分不同起病年龄的 MG 亚型或免疫治疗状态。 IL-6 、 IL-17 等炎症因子水平升高、 Treg 标志物 FoxP3 和 IL-10 下调，与病程活动度、炎症级联等密切相关。此外，基质金属蛋白酶（如 MMP2 、 MMP3 、 MMP9 、 MMP10 ）水平升高可能参与神经肌肉接头的损伤，与中性粒细胞、 T 细胞、树突细胞激活联动，部分指标如 NLR 、 SIRI 可作为严重 MG 的辅助判据。目前虽有蛋白标志物如 ITIH3 、 sNfL 、 s κ -FLC 、 calprotectin 等被提名为独立生物标志物候选，但其特异性、敏感性尚需对照其它神经免疫疾病大样本长期动态研究加以确认。

补体系统是 AChR+ MG 发病机制中的关键环节。通过补体终末膜攻击复合物（ MAC ， C5b-9 ）的形成，直接破坏神经肌肉接头后膜，是介导接头损伤的重要机制。 AChR+ MG 患者血浆 / 血清多种补体蛋白（如 C3a 、 C4a 、 C5a 、 C5b-9 、因子 I 、 Ba/Bb 等）均升高，而 C2 、 MBL 、 properdin 等成分下降。最具特异性的 C3a 、 sC5b-9 在 AChR+ MG 和健康人群间差异显著，可能适合进一步开发为补体激活评估标准化检测，辅助决策 FcRn 或补体靶向新治疗。这些改变在 MuSK+ MG 和抗体阴性 MG 的存在尚不明显。值得注意的是， MG 患者血浆、血清补体水平检测需严格控制前分析变量，如抗凝剂选择、样本保存等，避免因细胞外激活造成数据偏差。

而非编码 RNA 领域中，循环微小 RNA （ miRNA ）突显出 MG 诊疗研究的新方向。多项研究表明， AChR+ MG 患者血清中 miR-150-5p 、 miR-30e-5p 、 miR-21-5p 升高，其中前两者在早期预测病情进展、区分全身型与眼肌型、反应复发风险上有一定潜力； miR-150-5p 、 miR-30e-5p 在稳定期中短时间内水平相对稳定，可作为动态监测指标。 miRNA 的功能上，参与 T 、 B 细胞发育调控，且与多种血清蛋白形成特异相关网络，可能通过调控炎症通路、免疫细胞命运决定 MG 的生物过程。该领域目前尚处于方法学、标准化及对照研究积累阶段，临床转化需要更大规模纵向队列、多中心数据和全病程生物样本积累。

代谢组学则另辟蹊径，为 MG 血清标志物的广谱筛查和病理机制研究带来新思路。 MG 患者，尤其 AChR+ 型，其蛋白和脂肪酸代谢、花生四烯酸通路重塑等表现突出，部分脂肪酸、氨基酸、核苷及类固醇分子的变化可作为早期代谢标志预测激素类药物治疗响应。分析结果还提示，耐药和疾病进展与异生物代谢过程相关，反映了体内药物代谢个体差异对临床疗效产生深刻影响。

综观现有证据，没有哪一类单一生物标志物可完全满足 MG 分子分型、活动度评估和疗效预测的全部需要。从临床实用角度看，未来最有前景的是通过多组学、长期纵向研究建立蛋白、补体、 miRNA 、代谢物等多参数联合预测模型，完成与 MG 传统临床分型手段的相互参照与互补。以血液为线索，结合临床表型和治疗反应等多维度信息进行分层，将推动 MG 向精准医疗迈进。未来大样本、多中心、长期、跨病种的比较研究将是生物标志物从实验室走向临床的必由之路。

当然，在研究与临床实践的衔接上还面临诸多瓶颈。首先， MG 疾病本身高度异质，样本量有限、亚型复杂，对生物标志物特异性和普适性测试提出更高要求。其次，各类组学数据平台和检测标准未完全统一，缺乏国际共识、外部验证及动态评估。目前，多数预警、预测和分型生物标志物尚停留在理论阶段，需要进一步通过国际合作，并结合新兴高效治疗（如 FcRn 抑制剂、补体抑制剂、生物制剂等）的疗效观察积累转化医学证据。与临床评分系统（如 MG-ADL 、 QMG 等）相比，血液生物标志物的最终目标并非取代传统评估体系，而是为临床评估赋能，为个体化治疗和新药研发提供坚实的循证基础。

总结而言，未来真正实现 MG 血液生物标志物转化，需要多学科协作，共享大样本资料，推进横向对照与纵向随访，积极探索联合多组学模型，确保其在实际临床决策中发挥最大的指导作用。

On the road to blood biomarkers in myasthenia gravis (MG): Beyond clinical scales. J Neuromuscul Dis . 2025 Jun 25:22143602251348753.

来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652605749&idx=1&sn=4fe0948642555728ce5b45597476a012&chksm=84ba4389b3cdca9f16a76980fb4a80ff223c71219492c51921ebe4f7e56ed86a101f8f0f89f5#rd

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