前沿进展丨《新英格兰杂志》重磅发布MINT研究验证CD19单抗治疗重症肌无力安全有效

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Apr 10, 2025

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重症肌无力（ MG ）是一种因自身免疫性异常导致的神经肌肉接头疾病，以波动性肌肉无力为主要表现，对患者日常生活质量构成了严重威胁。尽管传统治疗方法如糖皮质激素、免疫抑制剂胸腺切除术等已经在一定程度上改善了患者的症状，但其治疗效果有限，且长期使用药物可能带来严重的副作用。约 15% 的患者对现有治疗方法反应不佳，这使得开发更高效、副作用更小的治疗手段成为亟待

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近年来，随着对 MG 病因特别是免疫病理理解的深入，生物靶向治疗的研究逐渐成为焦点。 B 淋巴细胞在 MG 的发病机制中起到重要作用，它们参与了自身抗体的产生，也在免疫通路中发挥检测和调节作用。因此， B 细胞耗竭治疗成为一种治疗 MG 的合理策略。早期针对 B 细胞表面抗原 CD20 的单克隆抗体 —— 利妥昔单抗（ Rituximab ）虽在某些试验中显示出治疗潜力，但后期多项随机对照试验（如 BeatMG 和 RINOMAX ）却给出了相互 m 矛盾的结论，使得其疗效存在争议。相比之下， CD19 靶向治疗因其覆盖了更宽泛的 B 细胞亚群，被寄予厚望。最新《新英格兰杂志》重磅发布了 CD19 拮抗剂伊奈利珠单抗（ Inebilizumab ）治疗全身型 MG 的 III 期临床试验（ Inebilizumab for Myasthenia Gravis Trial, MINT ）的结果，给 B 细胞 / 浆细胞耗竭治疗 MG 的疗效盖棺定论。

伊奈利珠单抗是最新开发的一种人源化、去岩藻糖基化 IgG1 单克隆抗体，其独特的机制在于靶向并消耗表达 CD19 的 B 细胞，包括分泌致病性自身抗体的浆母细胞和浆细胞。 CD19 在从早期 B 细胞发育阶段到浆母细胞形成阶段始终表达，这有别于部分阶段失去 CD20 的细胞群。因此，伊奈利珠单抗对于治疗由乙酰胆碱受体抗体（ AChR-Ab ）或肌肉特异性酪氨酸激酶抗体（ MuSK-Ab ）介导的全身型 MG 具有特别意义。

MINT 研究是一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机临床试验，在 20 个国家的 127 个研究中心开展，其中 81 个中心参与了受试者招募。这一研究聚焦于年满 18 岁且对 AChR 抗体或 MuSK 抗体检测阳性的全身型 MG 患者。受试者被随机分配接受两种方案：静脉输注伊奈利珠单抗（ 300mg ，分别在第 1 天和第 15 天给药；且对于 AChR 抗体阳性患者，在第 183 天再追加一剂）或匹配的安慰剂。这种给药方案对 AChR 抗体阳性组的随访时间为 52 周，而对 MuSK 抗体阳性亚组则为 26 周。试验设计中还明确要求从第 4 周开始逐步减少糖皮质激素剂量，至 24 周时将日剂量降至 5 毫克或更低。此举旨在符合尽量减少糖皮质激素长期暴露的临床实践原则，同时精准评估伊奈利珠单抗的独立疗效。

研究的主要终点是 26 周时 MG 日常生活活动能力量表（ MG-ADL ）评分相较于基线的变化。 MG-ADL 为一项广泛用于衡量患者疾病活动性和生活质量的指标，评分范围为 0 至 24 分，分数越高病情越重。次要终点包括定量 MG 量表（ QMG ）的评分变化， QMG 包含 13 个临床项目，累计范围从 0 到 39 分。

通过对 238 名受试者（每组 119 名）结果的评估，研究在 26 周时显示，与安慰剂相比，伊奈利珠单抗治疗组患者的 MG-ADL 评分下降幅度更大（最小二乘均值分别为 -4.2 和 -2.2 ，差异 -1.9 ， 95% 置信区间 [CI] 为 -2.9 至 -1.0 ， P<0.001 ）；在 QMG 评分方面，伊奈利珠单抗组的下降幅度同样明显优于安慰剂组（最小二乘均值为 -4.8 和 -2.3 ，差异 -2.5 ， 95% CI 为 -3.8 至 -1.2 ， P<0.001 ）。在 AChR 抗体阳性群体中，这一疗效的显著性表现得尤为突出。此外，接受伊奈利珠单抗治疗的患者中，有更多人在 MG-ADL 评分上取得至少 3 分的改善。在第 26 周时，伊奈利珠单抗组中有 87.4% (83/95) 的患者将糖皮质激素剂量减少到每天 ≤5mg ，而安慰剂组中有 84.6% (77/91) 的患者达到同样的减量目标。这表明两组在糖皮质激素减量成功率上的差异并不大。然而，伴随着成功的激素减量，伊奈利珠单抗组仍然表现出了更为显著的临床疗效，

长期随访数据显示，在 52 周时， AChR 抗体阳性亚组患者中 MG-ADL 和 QMG 评分持续改善，其平均变化差异分别为 -2.8 和 -4.3 ，均显著超过临床最小重要差异（分别为 -2 和 -3 ）。这些结果不仅显示了伊奈利珠单抗的显著疗效，也体现了其良好的安全性。最常见的不良事件包括头痛、咳嗽、鼻咽炎、输注相关反应和尿路感染，但严重不良事件发生率与安慰剂组并无显著差异。

与现有生物靶向药相比，伊奈利珠单抗的优势在于其更广泛的作用机制。相比靶向 CD20 的药物，靶向 CD19 可覆盖所有相关 B 细胞亚群，包括可能产生致病性抗体的浆母细胞和浆细胞。针对全身型 MG 的多样化人群，伊奈利珠单抗展现出更广泛的适用性和潜力。

对于传统疗法无效或副作用不可耐受的患者，伊奈利珠单抗为改善生活质量提供了一种有效的选择。每 6 个月一次的给药方案简化了治疗流程，可能提高患者依从性。此外，研究证明了减少糖皮质激素用量的可行性，这不仅是治疗优化的目标，也是减少糖皮质激素长期不良反应的关键。

然而， MINT 研究也存在局限性。例如， 26 周和 52 周的随访时间限制了对长期效应的评估。尽管开放标签试验的后续数据可能补充这一空白，但长期数据的缺失目前仍无法完全证明其安全性和效能的可持续性。此外，由于招募困难， MuSK 抗体阳性患者的样本量较小，使得这一亚组结果的统计显著性受到限制。从更广泛的使用场景来看，伊奈利珠单抗在儿童患者或其他亚型 MG 患者中的作用仍有待进一步探索。

来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652605081&idx=1&sn=ebddd42a3edb5551b82ca87febf0fd3b&chksm=84ba4425b3cdcd332a33d8b1931a729ba60f3b47dd51dee403c99f6c7a4697c68c2c215cabb2#rd

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