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Apr 17, 2025
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mmf-nmda-encephalitis-maintenance
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抗 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体脑炎 (NMDARE) 是一种严重的自身免疫性疾病，具有高发病率和死亡率，且目前临床面临治疗后复发等挑战。尽管第一线治疗包括皮质类固醇、静脉免疫球蛋白和血浆置换等已广泛应用，但治疗停止后 复发率仍高达 25-30% ，突显了有效维持治疗的必要性。霉酚酸酯 (MMF) 作为一种免疫抑制剂，因其选择性抑制淋巴细胞的特性而在多种
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抗 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体脑炎 (NMDARE) 是一种严重的自身免疫性疾病，具有高发病率和死亡率，且目前临床面临治疗后复发等挑战。尽管第一线治疗包括皮质类固醇、静脉免疫球蛋白和血浆置换等已广泛应用，但治疗停止后 复发率仍高达 25-30% ，突显了有效维持治疗的必要性。霉酚酸酯 (MMF) 作为一种免疫抑制剂，因其选择性抑制淋巴细胞的特性而在多种自身免疫疾病中得到应用，但其在神经系统免疫疾病中的特定作用机制仍然是研究热点。虽然既往研究显示 MMF 在难治性病例中可能有效，但缺乏确定性的随机对照试验评估其在此类疾病治疗中的作用。
近期在《 J Neurol Neurosurg Psychiatry 》杂志上发表的 LEARN 研究（ Long-term maintenance of mycophenolate mofetil in anti-NMDA receptor encephalitis ）是一项在中国四家中心开展的 前瞻性、随机、开放标签、盲法终点评估的多中心临床试验 ，旨在评估 MMF 作为初诊 NMDARE 患者一线治疗的长期辅助治疗的有效性和安全性。该研究假设在一线治疗基础上添加长期 MMF 是比单纯使用一线治疗更有效的策略。
研究于 2021 年 3 月至 2022 年 6 月期间筛选符合条件的患者。纳入标准包括： (1) 急性发作 3 个月内出现精神病、记忆障碍、言语障碍、癫痫发作、运动障碍、意识障碍、自主神经功能障碍和中枢性低通气等症状中的一项或多项； (2) 脑脊液 NMDAR 抗体阳性； (3) 年龄大于 14 岁； (4) 在住院后 2 周内接受一种或多种一线治疗； (5) 改良 Rankin 量表 (mRS) 评分为 2 分或以上至少 24 小时。
一线治疗方案包括静脉甲泼尼龙 (IVMP) 治疗 (1000 mg/ 天，持续 5 天，后转为口服泼尼松，从 1 mg/kg 体重逐渐减量至 0 ，持续 3-6 个月 ) 、静脉免疫球蛋白 (IVIg)(0.4 g/kg/ 天，持续 5 天 ) 或血浆置换 (5-7 次，持续 7-10 天 ) 。
研究共筛选了 255 名参与者，其中 155 名不符合条件，最终 100 名患者被随机分配到治疗组， 51 名分配到 MMF 加一线治疗组 (MMF+ 组 ) ， 49 名分配到单纯一线治疗组 (MMF- 组 ) 。 MMF+ 组患者以 500 mg 每日两次开始治疗，持续 24 个月。
主要研究终点是复发率，次要终点包括治疗反应率 ( 随机化后 4 周内 mRS 评分改善 ≥1 分的患者比例 ) 、 mRS 改善 ≥2 分的患者比例、达到 mRS 改善 1 分的中位时间等。所有统计分析采用意向治疗方法进行，主要结果采用 Kaplan-Meier 曲线分析，使用对数秩检验评估统计显著性。
研究结果显示， 在 24 个月的随访期内， MMF+ 组的复发率显著低于 MMF- 组 (3.9% vs 18.4% ， p=0.023) 。次要终点方面， MMF+ 组患者在随机化后 4 周内达到 mRS 评分改善 ≥1 分的比例高于 MMF- 组 (84.3% vs 65.3%) 。此外， MMF+ 组患者在随访期间报告的疲劳和抑郁水平较低， 但在认知障碍方面两组在 6 个月后无显著差异 。
亚组分析发现，年龄小于 30 岁、女性、 CASE 评分大于 20 分、及时进行一线治疗或 NMDAR-IgG 滴度较高的患者似乎对 MMF 治疗反应更好，这强调了针对不同人群量身定制治疗的重要性。 在 24 个月随访时， 98.0% 的 MMF+ 组患者和 89.7% 的 MMF- 组患者达到了良好的神经功能结果 (mRS 0-2) ，与西方国家报告的 70-96 个月时 71% 至 78.6% 的良好临床结果相比更为理想。
关于 MMF 作用机制的研究表明，它通过 选择性抑制活化的 T 和 B 淋巴细胞的增殖来发挥免疫抑制作用 ，从而减少自身反应性抗体的产生。在 NMDARE 中，这可能通过阻断针对 NMDA 受体的病理性抗体产生而起作用。值得注意的是， 研究中 MMF 在随机化后 4 周内就表现出了临床效果，这超出了预期 ，因为 MMF 通常被认为是一种起效较慢的药物。研究者推测，早期症状改善可能不仅归因于免疫学变化，还可能与疼痛减轻或功能能力改善等因素有关。
在安全性方面，与糖皮质激素相关的副作用最为常见，包括代谢紊乱、睡眠困难和体重增加。而两组中与 MMF 预期相关的副作用相似，包括相同数量的胃肠道问题和感染。 MMF+ 组中没有患者出现中性粒细胞减少或肿瘤，这与既往针对其他自身免疫疾病的一线治疗试验结果相似。
该研究也存在一些局限性：首先，这是一项开放标签试验，可能导致观察者偏倚和安慰剂效应；其次，出于安全考虑设定的特定排除标准可能进一步限制了对真实世界 NMDARE 人群的代表性；第三，研究在中国患者中进行，在推广到其他人群时应谨慎；第四，尽管研究在防止复发方面显示出显著效果，但由于 NMDARE 的总体复发率显著低于多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病，长期免疫序贯治疗对非复发患者的益处可能有限。
就本研究与其他治疗药物的比较而言， MMF 有一定优势。与其他常用的免疫抑制剂如利妥昔单抗和环磷酰胺相比， MMF 具有口服给药的便利性、相对较低的副作用谱和良好的耐受性。 利妥昔单抗需要静脉给药，可能引起严重的输液反应；环磷酰胺则与出血性膀胱炎、不孕和恶性肿瘤风险增加相关 。相比之下， MMF 的主要副作用是胃肠道反应和轻度感染风险增加，在本研究中表现出与安慰剂相当的安全性和耐受性。这使 MMF 成为需要长期治疗的 NMDARE 患者的理想选择，特别是对于那些无法耐受更具侵入性或副作用更严重的治疗方案的患者。
总之， LEARN 研究为 MMF 在 NMDARE 维持治疗中的应用提供了有价值的循证医学证据，支持将其 作为预防复发的有效维持治疗选择。这项研究的结果有望改变当前的临床实践，并为未来的治疗指南提供重要参考。然而，仍需更多研究来优化治疗方案，识别最有可能从长期治疗中获益的患者，以及探索潜在的生物标志物来指导个体化治疗决策，从而最大限度地提高治疗效果并降低不必要的治疗成本。
参考文献：
Long-term maintenance of mycophenolate mofetil in anti-NMDA receptor encephalitis (LEARN): a multicentre, open-label, blinded-endpoint, randomised controlled trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2025 Feb 26:jnnp-2024-335400. doi: 10.1136/jnnp-2024-335400.
来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652605122&idx=1&sn=01205deff5b30942c27603c81eac7d94&chksm=84ba447eb3cdcd686dc6eb0aab2d78a2efc0322d55c66aba3c7356fb1b2d25f2e062d8a2d61a#rd
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