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会议纪要丨第22届亚洲和大洋洲神经肌病中心年会（AOMC）第一天
第二十二届亚洲和大洋洲神经肌病中心（AOMC）年会于2024年09月13日在日本奈良正式拉开帷幕。第一天的会议聚焦于神经肌肉疾病临床试验进展和特发性炎性肌病进展，多位嘉宾讲者围绕发病机制、诊疗流程、最新治疗进展等方面带来精彩演讲，另外大会特别关注发展中国家及地区的神经肌肉疾病医疗现况，充分贯彻AOMC的服务理念。
开场致辞
会议由大会主席西野一三教授做开场致辞，欢迎来自世界各地的专家学者，期待通过本次会议推动神经肌肉疾病研究的发展。
主题发言1
来自哥伦比亚大学欧文医疗中心的Michio Hirano教授围绕“胸苷磷酸化酶（TPase）和胸苷激酶 2 （TK2）缺陷的新兴疗法”进行了主题报告。他首先介绍了这两种与mtDNA维护相关的疾病的基本情况。TPase缺乏症通常表现为复杂的多系统疾病，称为线粒体神经胃肠病（MNGIE），该病症包括肌肉无力、消化系统障碍等症状，患者平均寿命约为38岁。研究表明，通过血小板输注和异基因造血干细胞移植可以暂时或永久恢复TPase活性，减少血浆中有害物质的水平。相比之下，TK2缺乏症主要在婴儿期表现出来，症状包括进行性肌病、呼吸衰竭和吞咽困难。通过给予脱氧胸苷和脱氧胞苷的治疗，已在小鼠模型中显示出改善线粒体dNTP库、延缓病程并延长生存期的效果，目前该疗法正处于临床二期试验阶段。这些发现为TPase和TK2缺乏症的治疗提供了新前景。
主题发言 2
来自日本国立精神·神经医疗研究中心的青木义嗣教授就DMD的最新治疗和模型研究进展发表了题为“杜氏肌营养不良症的精准医疗：外显子跳跃疗法和个性化药物开发的创新模型”的演讲。演讲着重介绍了利用寡核苷酸实现外显子跳跃的治疗方案，详细介绍了关于跳跃外显子44治疗药物的临床试验结果。该方法能明显改善患者症状，但治疗存在局限性，仅对少数患者有效。因此继续开发了外显子53、44、50和51跳跃的药物，能够适用于45%的DMD患者。还介绍了通过肌肉代谢调节功能提高寡核苷酸的递送效率，以及寡核苷酸治疗在其他疾病的治疗前景、新的寡核苷酸设计模型eSkip-Finder的应用价值。最后还介绍了利用人尿源干细胞对患者的疗效进行评估和疾病模型及药物开发的前景。
专题会议1：NMD 临床试验——面临的挑战
S1-1患者参与治疗开发的重要性：从杜氏外显子跳跃中吸取的教训
来自荷兰Leiden医学中心的Annemieke Aatsma-Rus教授分享了DMD外显子跳跃治疗药物Drisanasen的经验。首先介绍了欧洲肌病协作联盟Treat-NMD，该联盟制定了规范的SOP以用于标准操作程序、药物效果评估和促进药物研发。随后，以exon跳跃（exon51）药物Drisapasen为例，介绍了DMD药物研发过程中的经验。临床试验中患者教育和沟通是首要的，应向患者说明该方法可以延缓疾病进展但是无法治愈疾病；还要明确患者的需求；同时需要考虑系统性递送方式和肌肉的摄取效率。随后回顾了该药物如何进行临床试验并批准的流程，Drisapasen从2008年开始，经历了2a，2b，以及3期试验，尽管该药物最终目前没有被FDA批准，但仍然带了许多宝贵的经验。包括，详细的疾病自然史数据；良好的临床设计；开发结局评估指标；多语言沟通等。
S1-2 杜氏肌营养不良症的治疗方法：失败、成功和挑战
来自意大利Ferrara 大学的Ferlini Alessandra教授详细介绍了DMD治疗研究的进展与挑战。她首先概述了DMD的临床特点和突变分类，并介绍了目前的治疗策略，如dystrophin替代、基因治疗和外显子跳跃。Exon skipping疗法可解决约30%的DMD病例，主要针对exon 45、53、51。她提到第一个FDA批准的外显子51药物Eteplirsen未获欧洲批准，此外还有多个处于不同临床阶段的药物，如PPMO（SRP-5051）和DYNE-251等。在基因治疗方面，她提到了转基因和基因编辑技术，目前FDA仅批准了两种基于AAV的治疗，如LUXTURMA和ZOLGENSMA。她也谈到了迷你dystrophin蛋白的治疗策略（如SRP-9001），虽然增加了蛋白表达，但3期临床试验未达主要临床终点。最后，教授总结了外显子跳跃、基因治疗和HDAC抑制剂（如Givinostat）的现状，强调了未来需要更多基础研究来深入理解DMD基因表达机制，以开发更有效的治疗方案。
S1-3 强直性肌营养不良症的临床试验准备
来自日本大阪大学的髙橋正紀教授带来强直性肌营养不良（DM1）的临床试验进展。DM1是最常见的遗传性肌肉病，多系统受累且表型差异大。治疗的开发需做的准备工作包括：1；患者注册登记：日本DM患者登记截至目前一共登记了超1200名DM患者，是第四大中心；2；结局测量：不同语言和文化影响了结局的制定和应用；3；自然史数据：介绍了一项前瞻的下肢功能情况的登记研究（N=50），患者的握力、10WT相较于基线的变化；4；国际合作：提示多国家合作的重要性；还格外强调了患者组织的重要性，如DM family、特别是国际间患者的交流。最后介绍了DM1最近的临床试验，包括Erythromycin（MYD-0124）正临床试验中；未发现安全性问题；以及一项反义寡核苷酸（IONIS-DMPK2.5RX），仍在进行1/2期试验。
专题会议：肌炎进展
S3-1 肌炎分类和病理学：最新进展
来自Charite University Hospital的Werner Stenzel教授讨论了近年来肌炎分类中的重要进展，重点介绍了抗体检测在诊断中的作用。虽然欧洲普遍采用某些抗体检测方法，但在全球其他地区的使用情况不尽相同。作者探讨了神经科与风湿科在肌炎分类、理解上的差异，并强调了基于临床表现、肌肉病理学和抗体检测结果对患者进行个体化诊断的重要性。作者还指出了一些检测方法存在的问题，特别是在不同抗体检测中的预测值差异。此外，研究中还探讨了免疫检查点抑制相关并发症以及肌炎抗体检测的临床背景与价值，并简要回顾了包含包涵体肌炎（IBM）在内的其他肌炎疾病的最新研究进展，强调了肌肉病理学和免疫染色在诊断中的作用。
S3-2 肌炎分类和病理学最新进展：皮肌炎、抗合成酶综合征及其他一些疾病
来自泰国玛希隆大学的Jantima Tanboon教授首先介绍了皮肌炎分类研究的历程，重点讨论了肌肉病理学在皮肌炎及抗合成酶综合征分类中的作用。随后回顾了当前肌炎分类中所涉及的典型病理特征，并探讨了各类肌炎中不同的抗体亚型的病理特点差异。此外，还讨论了传统组织化学、酶组织化学和免疫组织化学染色方法在肌炎中的诊断价值。
S3-3 特发性炎症性肌病的肌肉成像最新进展
来自美国加州大学的Tahseen Mozaffar教授介绍影像学在炎性肌病中的最新进展。首先介绍了不同肌炎的超声特点。在特发性炎症性肌病的诊断方面，血清学和放射学生物标志物已经取得了显著进展。使用血清标志物，尤其是自体抗体，可以可靠地诊断这些炎症性肌病。然而，肌肉影像学已经成为辅助炎症性肌病诊断的重要工具。讨论了肌肉超声、肌肉MRI和肌肉正电子发射断层扫描（PET）在诊断中的作用，帮助识别疾病进展以及炎症性肌病中肌肉受累的范围和程度。
S3-4 抗 BCMA CAR T 细胞疗法治疗难治性抗 SRP 坏死性肌病的单细胞分析
来自中国华中科技大学的田代实教授介绍了关于抗-BCMA CAR-T细胞治疗在抗SRP相关IMNM中的作用。针对一例难治性SPR的IMNM患者进行了抗BCMA CART治疗，CAR-T细胞治疗10天后达到高峰，随后逐渐减少，患者的肌力明显改善，CK降低，总IgG减少， SRP和Ro52抗体滴度均降低持续保持18个月阴性。并对治疗前后的外周血进行单细胞测序发现B-cell相关通路基因降低，提示B细胞在SPR阳性IMNM的发病机制中的关键作用。
S3-5 揭开谜团：抗 cN1A 抗体在包涵体肌炎中的致病作用
来自日本国际医疗福祉大学成田医院的山下賢教授介绍了anti-cN1A在散发性包涵体肌炎（IBM）的中的致病作用的研究进展。他首先介绍了IBM的主要临床特点和自然史，强调了早期呼吸受累和早期治疗的重要性。IBM的病理兼有免疫和退行性改变。从自身免疫性疾病角度出发，近期研究发现12/25的病人cN1A抗体阳性，该分子敏感性34—70%不等，特异性最高达到了98%；使用CBA发检测了该抗体 的表达，检测了201例IBM，总阳性率55%。还发现该抗体与患者屈指无力有关；体外被动免疫模型显示，P62表达明显上调，小鼠模型发现p62阳性纤维、异常蛋白聚集以及巨噬细胞浸润增加，再现了IBM的病理特点。综上提示cN1A抗体在IBM中致病机制具有重要作用。
S3-6 针对MDA5 的自身免疫在小鼠中诱发类似皮肌炎的间质性肺病
最后，来自东京医科齿科大学的沖山奈緒子教授，介绍了MDA5抗体诱导的动物模型。抗MDA5抗体阳性的皮肌炎（DM）常伴间质性肺病（ILD），且急性期进展迅速，死亡率高。由于缺乏合适的动物模型，其机制尚不明确。为此，研究团队通过向小鼠注射重组MDA5蛋白，成功诱导MDA5反应性T细胞和抗体，并观察到轻微的ILD表现。在模拟病毒感染后，免疫小鼠出现纤维化ILD和持续炎症。研究确认了CD4+ T细胞、I型干扰素（IFNs）和白介素6（IL-6）在疾病进展中的关键作用，抗IL-6受体抗体治疗显著改善纤维化症状。
会议第一天的讨论深入探讨了基因治疗、免疫治疗和临床试验设计等前沿话题，为神经肌肉疾病的未来研究提供了宝贵的经验与思路。
通讯：祝搏晨 夏邢宇 焦可馨
审校：赵重波 朱雯华
- 作者:华山肌病组
- 链接:http://huashanmuscle.com//article/10456344-f16e-80c9-90be-c79201ad0f02
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