研究撷英丨Kappa游离轻链指数在中国人群多发性硬化诊断及鉴别中的应用研究

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研究撷英丨Kappa游离轻链指数在中国人群多发性硬化诊断及鉴别中的应用研究

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2025年7月，华山神内脱髓鞘疾病团队在Journal of Neurology Neurosurgery Psychiatry在线发表论文《KFLC-index distinguishes multiple sclerosis from anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein and aquaporin 4 diseases in a Chinese cohort》。神经内科博士研究生谭红梅和检验科邓萱为共同第一作者，神经内科全超教授和检验科蒋浩琴教授为共同通讯作者。该研究表明，KFLC指数与OCB的结合能够提高多发性硬化（MS）诊断的准确性，特别在一些特定的情形，如“MS伴低滴度MOG抗体”和“MOGAD伴OCB阳性”的鉴别诊断中具有重要价值。

背景

脑脊液（CSF）在多发性硬化（MS）诊断中起着关键作用。CSF限制性寡克隆区带（OCBs）被公认为鞘内IgG合成的金标准，约85-90%的MS患者检测可见OCBs，尽管其特异性有限。OCBs是临床孤立综合征（CIS）转变为MS的独立预测因子，可替代“时间多发”标准。然而，OCB检测耗时、结果为定性，且依赖主观判读经验。

浆细胞除产生完整免疫球蛋白外，还可生成κ（KFLC）或λ链的游离轻链（FLC）。近年来，散射光法（nephelometry）和浊度法（turbidimetry）等新技术使FLC的定量检测更加客观高效。多项研究发现MS患者CSF-KFLC水平升高，反映鞘内B细胞活化。“KFLC指数” 通过[CSF KFLC/血清KFLC]除以[CSF白蛋白/血清白蛋白]进行校正，以排除血-脑屏障通透性的影响。

KFLC指数在MS和CIS诊断中的敏感性和特异性与OCBs相当。此外，KFLC指数具有预测价值，多项研究表明，高KFLC指数可预测第二次脱髓鞘事件、非复发相关的疾病进展、影像学疾病活动以及认知功能下降。

然而，KFLC指数在亚洲人群中的诊断效能尚未充分研究。本研究旨在评估KFLC指数在中国MS患者中的诊断准确性，并探讨其区分MS、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）和视神经脊髓炎谱系病（NMOSD）的能力。此外，还将分析KFLC指数与MS患者磁共振成像（MRI）和视网膜指标之间的相关性。

方法

本回顾性研究在华山医院神经内科（中国国家神经疾病医学中心）开展。自2022年12月至2024年10月，共对478例患者进行了KFLC指数检测。纳入标准为：患者因中枢神经系统病变接受诊断性评估，并进行了KFLC指数测定，且有明确的临床病史记录。排除标准包括：明确诊断为周围神经系统疾病，或采样时曾接受抗CD20治疗。

根据最终诊断，患者被分为五组： MS、MOGAD、伴水通道蛋白4抗体（AQP4-ab）的NMOSD、其他炎性或感染性神经系统疾病（OIND）、以及非炎性神经系统疾病（NIND）。

主要目标有三：1）比较五个诊断组的KFLC指数水平；2）在同时检测了KFLC指数和OCB的患者中比较两者的诊断效能；3）探讨与MS、MOGAD和NMOSD中KFLC指数相关的辅助检查因素。

配对的新鲜CSF与血清样本送至华山医院检验科脑脊液中心进行KFLC指数检测。OCB检测则在康圣环球医学检验所进行，该机构为中国领先的专业特检服务提供商。两家实验室在检测过程中互相盲法，亦不知晓患者的临床诊断结果。

结果

研究队列

在排除45例周围神经系统疾病患者，以及接受抗CD20治疗的3例MS和2例MOGAD患者后，最终纳入分析的患者共428例。MS 130例，MOGAD 41例，AQP4+NMOSD 25例， OIND 123例，以及NIND 109例。

OIND组包括特发性中枢神经系统脱髓鞘疾病、自身免疫性脑炎、脑干脑炎、特发性视神经炎、特发性脊髓炎、类固醇反应性脑桥周围血管增强的慢性淋巴细胞炎（CLIPPERS）、神经白塞、干燥综合征中枢神经受累、硬脑膜炎、及原发性中枢神经系统血管炎。NIND组则包括遗传性疾病、神经变性病、癫痫、肿瘤、正常压力脑积水及脑血管疾病。

不同组别间脑脊液生物标志物的比较

OCB阳性率在MS组中显著高于其他四组，为80.0%（所有组间比较p均 < 0.05）。MS组的中位IgG指数为0.6（范围：0.2–2.1），显著高于MOGAD、OIND和NIND组（p值分别为0.001、<0.001和<0.001），但与NMOSD组无显著差异（p = 1.000）。MS患者的脑脊液KFLC中位值也明显高于MOGAD、NMOSD、OIND和NIND组（p值分别为<0.001、0.013、<0.001和<0.001）。

MS组的KFLC指数中位值为20.1（范围：0.9–388.9），显著高于MOGAD组[4.8（0.8–56.1），p = 0.003]、NMOSD组[4.5（1.5–46.4），p = 0.011]、OIND组[2.9（0.6–238.7），p < 0.001]和NIND组[1.8（0.6–110.7），p < 0.001]。MOGAD与NMOSD组间KFLC指数无显著差异（p = 1.000）。

在MS、MOGAD和NMOSD三组中，急性期与缓解期的KFLC指数差异均无统计学意义。

KFLC指数区分MS与非选择性对照

区分MS与整体非选择性对照组的最佳KFLC指数截断值为8.3。以此截断值计算，KFLC指数的灵敏度为0.69（95%CI: 0.60–0.77），低于OCB的灵敏度[0.80（95%CI: 0.72–0.86），p = 0.013]；但其特异性略高于OCB（0.85 vs 0.83，p = 0.405）。KFLC指数的总体诊断准确性（AUC = 0.84）与OCB（AUC = 0.81）相近（p = 0.249）。

在26例OCB阴性的MS患者中，有7例（26.9%）KFLC指数升高；而在40例KFLC指数正常的MS患者中，有21例（52.5%）为OCB阳性（见图3D）。将KFLC指数与OCB联合应用，可提高MS诊断的特异性与阳性预测值（PPV）（p < 0.001 和 p = 0.001）。两者联合使用的诊断准确性优于单独使用OCB（AUC = 0.87 vs 0.81，p < 0.001）。

KFLC指数区分MS与MOGAD

用于区分MS与MOGAD的KFLC指数最佳截断值为18.5。该截断值对应的特异性高于OCB（0.91 vs 0.71，p = 0.016），但灵敏度较低（见表3）。KFLC指数与OCB在区分MS与MOGAD方面的诊断准确性相似，AUC分别为0.77与0.75（p = 0.756）（见表3，图3B）。有7例MOGAD患者表现为OCB阳性但KFLC指数正常，呈不一致结果。KFLC指数与OCB联合应用的诊断准确性优于单独使用OCB（AUC = 0.80 vs 0.75，p = 0.044）。

值得注意的是，3例低滴度（1:10）血清MOG抗体阳性的患者，其KFLC指数显著升高（分别为111.54、112.85、66.35），同时OCB亦为阳性。脑MRI显示这三例患者侧脑室旁及皮质下T2-FLAIR高信号，以及磁敏感加权成像上的顺磁环（PRLs）。基于其影像特征及临床表现，最终将这3例患者诊断为MS。

此外，我们分析了10例CSF OCB阳性的MOGAD患者的KFLC指数，其中位值为11.6（范围：1.3–56.1），显著低于104例OCB阳性的MS患者的KFLC指数[中位值38.3（0.9–388.9），p = 0.003]。

KFLC指数区分MS与NMOSD

区分MS与NMOSD的KFLC指数的最佳截断值为12.1。在此截断值下，KFLC指数的灵敏度为0.63，低于OCB的0.80（p < 0.001），但其特异性略高（0.94 vs 0.88，p = 1.000）。仅1例NMOSD患者结果不一致，表现为OCB阳性但KFLC指数正常。将KFLC指数与OCB联合应用后，并未提高诊断准确性，与单独使用OCB诊断准确性相同（AUC均为0.84，p = 0.931）。

MS中KFLC指数升高的相关因素

进一步探讨了MS患者中与KFLC指数升高相关的因素，覆盖多个维度，包括：1）人口学与临床因素：采样时年龄、性别、发病至采样时间、MS表型、疾病阶段、近期发作类型、治疗状态、EDSS评分。2）脑脊液指标：细胞数、蛋白水平、白细胞介素-6（IL-6）水平。3）MRI指标：幕下病灶数、T2病灶体积、PRL数量及体积、全脑体积、皮层体积、深部灰质体积。4）OCT指标：视网膜周边神经纤维层（pRNFL）及节细胞-内丛状层（GCIPL）厚度。

在单因素分析中，KFLC指数与以下因素呈正相关：脑脊液白细胞数（ρ = 0.533，p < 0.001）；幕下病灶数（ρ = 0.299，p < 0.001）；PRL数量（ρ = 0.186，p = 0.034）。而其与以下因素呈负相关：采样时年龄（ρ = –0.291，p < 0.001）；深部灰质体积（ρ = –0.241，p = 0.039）。此外，女性（p = 0.047）以及采样时未接受治疗（p = 0.034）也与KFLC指数较高显著相关。

在多因素分析中，仅女性性别（p = 0.009）及较高的脑脊液白细胞计数（p < 0.001）仍与KFLC指数升高保持显著独立相关性。

讨论

本研究基于中国患者队列，证实了KFLC指数在鉴别多发性硬化（MS）与其他神经系统疾病（包括MOGAD与NMOSD）中的有效性。KFLC指数的整体诊断准确性与OCB相当，且联合应用KFLC指数与OCB可显著提升MS与MOGAD的鉴别能力。女性和脑脊液白细胞数升高是MS中KFLC指数升高的独立相关因素。

鉴别MS与其他炎性脱髓鞘疾病（如MOGAD和NMOSD）在临床上具有重要意义，因为这三者尽管临床表现可重叠，但发病机制、治疗策略及预后差异显著。本研究中，MS患者的KFLC指数显著高于其他对照组，结果与先前研究一致。然而，以往研究中对照组组成复杂，较少有研究系统比较MS与MOGAD或NMOSD间的KFLC指数差异。部分研究显示MS的KFLC指数远高于这两类疾病，在本研究中亦得以证实，支持将KFLC指数纳入MS的常规辅助诊断。

KFLC指数已被纳入近期提出的MS诊断标准修订建议中，但其最佳诊断界值仍无定论。既往研究报道的界值约在4.6至8.9不等，本研究中最佳界值为8.3。该差异可能与样本量、种族差异、检测方法、试剂设备误差及对照组构成等因素相关。因此，统一KFLC指数的界值尚不现实，实验室应根据自身条件设定适用的诊断阈值。

本研究中KFLC指数的敏感性为69%，低于西方国家报道的88%-96%。OCB敏感性为80%，与中国多中心研究结果相近，但仍低于西方国家的82%-93%。敏感性偏低可能与界值设定和对照组组成有关，同时遗传背景也可能影响敏感性，例如在欧洲人群中高度相关的HLA-DRB1*15:01等位基因在东亚人群中分布较少，从而影响鞘内B细胞活性和免疫球蛋白合成。此外，不同研究间样本预处理方式和检测平台差异也可能导致KFLC指数的变异。这些结果强调了制定人群特异性诊断阈值的必要性，并支持将CSF生物标志物联合使用以提高诊断准确性。

本研究还确定了区分MS与MOGAD（界值=18.5）和NMOSD（界值=12.1）的KFLC指数最佳阈值，其诊断准确性与OCB相当。特别是在区分MS与MOGAD时，KFLC指数联合OCB显著提高了诊断准确性（p = 0.044）。值得注意的是，3例低滴度（1:10）MOG抗体阳性患者表现出显著升高的KFLC指数（分别为111.54、112.85和66.35），并伴有OCB阳性，进一步支持其最终归入MS组的诊断。相反，MOGAD患者即使OCB阳性，其KFLC指数也显著低于MS患者，说明KFLC指数在识别低滴度MOG抗体阳性MS患者方面具有重要的补充价值。

多因素分析显示，女性和脑脊液白细胞计数升高是KFLC指数升高的独立预测因素。女性相关性可能与雌激素促进记忆B细胞存活相关。已有研究发现，B细胞高度表达雌激素受体ESR2，相关调控基因富含ESR2结合位点，女性尤其青春期后表现出更高比例的CD19⁺CD27⁺IgD⁻类切换记忆B细胞，提示性激素参与B细胞功能调节。CSF白细胞数升高则提示KFLC指数可反映炎症活性。

此外，KFLC指数还与MRI指标有关：其与幕下病灶数、PRL数量呈正相关，与深部灰质体积呈负相关。前者与慢性活动性炎症及不良预后相关，后者已被视为认知和功能障碍的预测因子。尽管这些相关性在多变量分析中不再显著，但提示KFLC指数可能具有潜在的预后价值。最后，本研究并未发现KFLC指数与视网膜结构指标显著相关，提示需进一步开展大样本前瞻性研究，以明确其临床意义。

结论

本研究表明，KFLC指数是MS有效的诊断工具，尤其在鉴别MOGAD与NMOSD等抗体介导的脱髓鞘疾病中具有重要价值。本研究结果为未来开展前瞻性研究和完善KFLC指数的诊断应用提供了坚实基础。临床实践中应结合临床表现、影像学与免疫学特征，综合解读KFLC指数和OCB结果，以提高诊断准确性。

“脱髓鞘疾病”亚专业组由全超教授带领，重点关注视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、多发性硬化（MS）、MOG抗体相关疾病的临床实践。在多院区开设专病门诊，年诊治脱髓鞘病达5000余人次。开展多种神经免疫罕见病的前瞻性登记研究，相关成果多次发表于国际顶级期刊。专业组牵头多项MS和NMOSD的多中心临床试验，包括PERSUS、REMODEL及FREXALT研究。坚持多学科诊疗模式，与神经眼科、放射科等合作，建立了脱髓鞘病的标准临床路径；与检验科合作，在国内率先开展kappa游离轻链指数用以诊断MS。全超教授参与制定《AQP4抗体阳性NMOSD治疗国际DELPHI共识》。在董强教授的带领下，专业组牵头成立“泛长三角脱髓鞘疾病联盟”，撰写泛长三角联盟系列专家建议《MS的规范化评估》、《MS的脑脊髓MRI规范化评估及结构化报告》。全超教授担任中华医学会神经免疫学组成员，执笔《MS和NMOSD患者新型冠状病毒疫苗接种中国专家共识》，并参与制定《多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023版）》。专业组定期举办国际会议《神经脱髓鞘时间》，支持患者组织“NMO上海之家”，服务于该领域的医生和患者。

编辑：谭红梅

审核：全超