前沿进展丨用单细胞技术描绘人类免疫系统在一生中的变化全景

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Feb 19, 2025

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前沿进展

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免疫系统在发育、成熟和衰老过程中发生显著变化，对健康维持和年龄相关疾病（如感染、癌症、自身免疫疾病）的易感性至关重要。然而，现有研究多依赖流式细胞术或批量测序技术，难以解析免疫细胞的复杂性和异质性，且大多集中于成年群体，缺乏全生命周期的视角。最近《Nature Immunology》杂志发表了一项关于人类外周免疫细胞在整个生命周期中动态变化的探索研究。研究团队利用单细胞多组学技术，全面描绘了免疫系统从出生到老年的演变过程，并提出了一个 “单细胞免疫衰老时钟”模型，用于评估个体在不同生命阶段的免疫状态。

这一研究以220名健康志愿者为基础，涵盖从新生儿到90岁以上的13个生命阶段，结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、T细胞和B细胞受体测序（TCR和BCR测序）、质谱流式细胞术（CyTOF）等技术手段，通过多组学整合分析，构建了一个全面的单细胞免疫图谱，揭示了外周免疫细胞的多样性、功能性及其随年龄变化的动态轨迹。

研究发现，免疫系统在人的一生中经历了显著的变化。T细胞在年龄相关的演变中表现出不同的特征。 CD4 ⁺ T细胞在早期发育阶段表现出数量和受体多样性的迅速下降，随后在成年期逐渐减少，而CD8 ⁺ T细胞的数量和多样性则在成年期开始显著下降，并在衰老阶段加速减少。此外，TCR克隆扩增呈现出双峰分布模式，分别在2至12岁（免疫发育期）和70至90岁（免疫衰老期）达到高峰，揭示了免疫系统在发育和衰老阶段的不同应对策略。黏膜相关不变T细胞（MAIT细胞）在青春期达到数量、克隆多样性和抗菌能力的峰值，这表明青春期是其功能最强的阶段。特别值得注意的是，研究还发现了一种此前未被识别的 “细胞毒性B细胞”亚群，这种细胞在儿童中富集，可能在免疫系统尚未完全成熟时为机体提供感染保护。

基于全生命周期的数据，研究团队开发了一个单细胞免疫年龄预测模型，即“免疫衰老时钟”，可以量化个体的免疫年龄，并检测可能表明免疫功能异常的偏差。这一模型为评估个体免疫状态提供了新的工具，不仅有助于健康个体的免疫监测，也为识别免疫功能异常的个体提供了可能性。通过这一全面的生命周期视角，研究首次详细描述了免疫细胞的组成、功能及其相互作用如何随年龄变化。这种资源为进一步探索与年龄相关的免疫动态提供了基础，并揭示了多个与年龄相关的免疫特征，如儿童的细胞毒性B细胞亚群和老年期的TCR克隆扩增，为未来开发免疫衰老的生物标志物和治疗策略提供了重要线索。

图1 人类生命周期外周免疫动态的单细胞图谱。研究的整体实验设计流程图。作者构建了一个全面的人类外周免疫细胞单细胞图谱，涵盖从新生儿到老年人的整个生命周期。通过单细胞多组学分析，结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、单细胞TCR和BCR测序（scTCR/BCR）以及质谱流式细胞术（CyTOF），捕捉外周免疫细胞的多样性和动态轨迹，揭示了关键的年龄特异性特征。

FCM，流式细胞术；M-DEGs，单调差异表达基因；PBMCs，外周血单个核细胞。

尽管如此，该研究也存在一定的局限性。首先，研究主要集中于亚洲人群，缺乏其他种族的样本数据，因此需要进一步研究以验证这些免疫衰老模式的普适性。此外，某些稀有细胞亚群（如儿童的细胞毒性B细胞）因样本量限制，其年龄相关变化有待更大规模的研究进行确认。研究未包含产前免疫数据，限制了对免疫系统发育早期阶段的理解。同时，尽管研究揭示了许多与年龄相关的基因和细胞变化，但这些发现的功能意义仍需通过进一步的体内和体外实验来验证。未来研究可以引入更多的调控组学数据（如表观遗传学、蛋白质修饰和代谢组学），以更全面地揭示免疫发育和衰老的机制。

研究团队建议未来的研究方向包括扩大种族和地域多样性，通过纳入更多不同种族和地域的样本，验证研究结果的普适性；深入探索与年龄相关的基因和细胞变化的功能意义，特别是儿童的细胞毒性B细胞亚群；整合更多组学数据，如表观遗传学和代谢组学，进一步解析免疫系统的调控机制；并将免疫衰老时钟模型应用于临床，评估其在疾病诊断和治疗中的潜力。

参考文献：

Single-cell profiling of the immune landscape across the human lifespan. Nat Immunol. 2025 Feb;26(2):172-173.

来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652604875&idx=1&sn=ae8c990b020f80948fdfa996e7cbb6b3&chksm=84ba4777b3cdce61733c676fbf2cb0c029f8daf15dd10e93d4614b855a3e61cb22cd887deba7#rd

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