会议纪要丨2024年美国神经肌病&电生理学会年会（AANEM）（3）

专题：肌肉病的基因治疗进展

专题发言：Approved Genetic Therapies

来自 UCLA 的 Perry B. Shieh 教授介绍了当前美国FDA已经批准的神经肌肉病的基因治疗项目。

基因治疗大体上可以分为1）ASO与RNAi治疗，2）基因替代治疗（AAV）。不同于DNA或者RNA，ASO是一类化学修饰的核酸（化学修饰的目的是为了对抗内源性的核酸内切酶），可以在转录层面上跳过错义/移位的突变，产生近似正常的蛋白。目前用于DMD （Eteplirsen）, SMA（nusinersen），SOD1-ALS（Tofersen）等等的治疗。RNAi则通过siRNA产生复合体降解有害的RNA序列产生，多用于多核苷酸突变的疾病。

专题发言：Emerging Gene Therapies for the Muscular Dystrophies

同样来自UCLA的Stefan Nicolau教授带来了当前肌病中正在进行临床试验的基因治疗药物的介绍。

近年来不断出现的下一代新型ASO为疾病治疗带来了更多的可能，例如结合抗体/多肽提高更强的靶向性或者细胞穿透性，或者与AAV技术整合运输更大的片段。

目前DMD正在进行试验的ASO基因治疗药物主要有SRP-5051 (DMD 51外显子)、DYNE-251 (DMD 51外显子)、PGN-EDO51 (DMD 51外显子)、BMN-351(DMD 51外显子)、Brogidirsen (DMD 44外显子)、Delpacibart zotadirsen (DMD 44外显子)、AOC-1044(DMD 44外显子)、ENTR-601-44 (DMD 44外显子) 的治疗药物。近年出现的CRISPR/Cas9技术、脂肪纳米质粒运载技术将为基因治疗带来更多可能。

专题发言：Emerging Therapies

来自国立儿童医院的Melissa Spencer教授介绍了AAV技术的难点与解决办法。

1. AAV容量有限：AAV载体通常只能容纳4.8kb的基因片段，DMD治疗所需的cDNA有14kb之多，因此micro cDNA版本被研发用作替代治疗。

2. AAV的自身免疫性：因为注射后会产生抗体，大部分患者只能进行单次注射；其次AAV很多人存在之前的隐性感染，有的患者需要非常高浓度的AAV才能产生治疗效益。

3. AAV的副反应性：这点也多与AAV的自身免疫相关，单次AAV的注射通常是巨量的（一次治疗需要所有的AAV基因片段连起来可以绕地球3圈）。注射后的AAV多由肝脏吸收，有的患者的肝脏的T细胞会识别AAV中的质粒，在肝脏产生免疫反应形成急性肝损伤。补体激活作为AAV副反应的主要病理机制，可产生血栓性微血管病、心肌炎等反应。

4. AAV的稀释效应：肌病本身的肌肉损伤会引起成肌细胞的激活增殖，过多的后者会稀释注入AAV的治疗效应。