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研究撷英丨奥法妥木单抗治疗自身免疫性郎飞结病的初步探索
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2025-1-16
2025-1-20
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研究撷英 | Eculizumab治疗TAMG的有效性和安全性：一项回顾性队列研究

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2025年1月，华山医院罕见病中心团队在《Journal of the Peripheral Nervous System》杂志上发表了“Ofatumumab for treating autoimmune nodopathy”一文，采用小样本前瞻性开放性研究探索了奥法妥木单抗在自身免疫性郎飞结病患者中的有效性和安全性。

研究背景

自身免疫性郎飞结病（AN）是一种免疫介导的周围神经疾病，以患者血清或脑脊液中检测到针对郎飞结或结旁的自身抗体为特征。AN的发病机制涉及针对neurofascin-155（NF155）、neurofascin-186（NF186）、contactin-1（CNTN1）、contactin-associated protein 1 (Caspr1)或这些抗原复合物的致病性自身抗体，这些抗体通过异常降解抗原或破坏结构，导致结旁襻从轴膜上脱离，导致周围神经的损伤。
传统的静脉或口服糖皮质激素、静脉免疫球蛋白（IVIg）、口服免疫抑制剂等，在AN中治疗效果有限，由于致病性自身抗体亚型主要为IgG4，对IVIg的反应尤为不佳。既往研究表明，针对B细胞耗竭的治疗可能对AN患者有益。例如，有研究表明每6个月1次静脉滴注利妥昔单抗（RTX）治疗，在AN患者中有效率为94.7%。
奥法妥木单抗（OFA）是一种全人源抗CD20单克隆抗体，与人鼠嵌合的RTX相比，OFA具有更低的抗药抗体发生率，并且能够通过结合CD20的大环和小环，在更低剂量下实现等效的B细胞耗竭。OFA在多发性硬化（MS）中的安全性和有效性已得到验证，并在大型临床试验中证明了对MS患者的长期益处，提示OFA在其他自身免疫性神经疾病中，尤其是那些涉及致病性抗体的疾病中，具有潜在的应用价值。

方法

本研究前瞻性纳入了本中心收治并规律随访的8例AN患者。
患者在第0、7、14、28天及之后每4周接受一次奥法妥木单抗（20 mg/0.4 mL）皮下注射，总治疗周期为24周。研究排除了入组前3个月内接受过以下治疗的患者：高剂量静脉皮质类固醇、静脉免疫球蛋白（IVIg）、口服泼尼松（≥20 mg/天）、静脉注射利妥昔单抗或其他生物制剂。
研究允许患者在基线至24周期间使用口服皮质类固醇或免疫抑制剂（如环孢素A、硫唑嘌呤和环磷酰胺），以及接受血浆置换（PE）。临床变化通过以下指标进行评估：矫正后的INCAT残疾评分（aINCAT）、I-RODS评分、MRC总分（满分60分）、双手握力（使用马丁握力计测量）以及3米起立行走时间（3m-TUG）。纳入标准为基线时INCAT评分≥1分（但仅INCAT上肢评分为1分的患者除外）。
主要研究终点为基线至临床改善的时间，次要终点为各项评分的变化程度。
探索性终点包括肌电图检查及外周血生物标志物的变化。
注：临床改善的定义采用各项临床评分的具有最小临床意义的变化值（MCID），即aINCAT降低≥1分，I-RODS百分位数（cI-RODS）增加≥4分，MRC总分增加≥4分，双手握力均值增加≥14kPa。

结果

共有8例患者纳入本研究，其中7例为男性，7例患者血清中检测到抗NF155抗体，1例患者检测到抗CNTN1抗体。中位发病年龄为35.5岁。所有患者之前都接受过静脉或口服皮质类固醇治疗，3例接受过IVIg治疗，2例接受过口服免疫抑制剂治疗，4例接受过至少一次静脉RTX治疗，2例接受过治疗周期不规律的OFA治疗。人口学及基线临床特点见表1。
表1 患者人口学及基线临床特点
表1 患者人口学及基线临床特点
 
所有8例患者（100%）在24周内至少在一个临床评估中有所改善，中位改善时间为8周（图1）。
图1 奥法妥木单抗的有效性
图1 奥法妥木单抗的有效性
 
6例患者在至少两个临床评估中有所改善，3例患者在三项评估中均存在改善（表2）。之前接受过RTX治疗的4例患者和接受过不规律OFA注射的2例患者对本研究中的OFA方案反应良好。患者各项评分变化程度见图2。
表2 患者接受奥法妥木单抗临床评分变化情况
表2 患者接受奥法妥木单抗临床评分变化情况
 
图2 患者接受奥法妥木单抗临床评分变化程度
图2 患者接受奥法妥木单抗临床评分变化程度
 
 
6例患者在基线时进行了电生理学研究，并在第24周进行了复查，该6例患者均在至少一条神经的神经传导研究中存在改善（表3）。
 
表3 患者接受奥法妥木单抗电生理检查变化情况
表3 患者接受奥法妥木单抗电生理检查变化情况
 
所有8例患者的血清NfL在第8周显著降低，与临床改善的中位时间相匹配。在抗NF155抗体阳性的患者中，第20周时抗NF155 IgG的OD值显著降低（图3）。
 
图3 患者血清神经丝轻链及抗NF155抗体变化情况
图3 患者血清神经丝轻链及抗NF155抗体变化情况
 
在接受OFA治疗的8例患者中，有3例在首次注射后出现了注射相关反应，主要表现为发热，经过对症治疗后症状缓解。此外，1例患者在治疗期间感染了COVID-19，另有1例患者出现了肺炎支原体感染。这两例感染均发生在病原体流行期间，患者表现为上呼吸道感染症状，但均未发展为肺炎。另外，3例患者在入组前已确诊为非活动性乙型肝炎病毒感染，研究期间给予恩替卡韦进行预防性治疗，随访过程中未观察到乙肝病毒的活动迹象。整个研究期间未报告严重不良事件。

结论

OFA治疗对AN患者表现出良好的疗效和安全性，有望成为RTX治疗效果不佳患者的一种更便捷、更安全的治疗选择。

局限性

由于本研究样本量较小，仅纳入了8例患者，这与疾病的罕见性有关，因此需要更大样本量的研究来进一步验证结果。此外，现有的评估工具在患者感觉功能方面的关注较为有限。未来的研究将引入更多针对性的临床和电生理学评估方法，以提升研究结果的全面性和可靠性。

展望

抗CD20单抗治疗在AN患者中展现了良好的疗效和安全性。未来，通过大规模临床试验，有望进一步推动该疾病治疗策略的优化，为患者带来更多益处。
 
撰稿：胡嘉年 郑永胜
审核：林洁
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