研究撷英丨依库珠单抗用于急性期视神经脊髓炎谱系疾病的治疗

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研究撷英丨依库珠单抗用于急性期视神经脊髓炎谱系疾病的治疗

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2025年9月，复旦大学附属华山医院神经内科脱髓鞘亚专业组在Frontiers in Immunology期刊在线发表了依库珠单抗(Eculizumab)治疗视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)急性发作的研究。该研究由“神经免疫”亚专科进修医生庄青青负责并撰写，全超教授与其博士研究生谭红梅共同指导。研究表明：依库珠单抗在急性期NMOSD的治疗中能够带来潜在的临床获益，特别是在视神经炎患者中可显著改善视功能。但对于老年脊髓炎患者，在肌力改善的同时应加强对感染等并发症的监测和防护。

研究背景

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种罕见的自身免疫性中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病，其核心机制为抗水通道蛋白-4免疫球蛋白G（AQP4-IgG）抗体介导的免疫反应。临床上主要表现为复发性视神经炎（ON）和长节段横贯性脊髓炎（LETM），常导致永久性视力丧失或严重运动障碍。目前，NMOSD急性发作期的标准治疗包括大剂量静脉甲泼尼龙冲击疗法（IVMP）和血浆置换（TPE）。然而，临床结局显示，仅约21.6%的患者能够在复发后完全恢复，而约6%的患者则完全无改善。这强调了对能够快速减轻急性组织损伤的治疗方法的迫切需求。

在NMOSD的病理生理过程中，补体系统介导的炎症反应和细胞毒性发挥关键作用。AQP4-IgG与AQP4的细胞外表位结合后，激活补体级联反应，最终形成C5b-9膜攻击复合物（MAC），导致星形胶质细胞损伤、血脑屏障破坏及继发的神经元损害。组织学研究显示，AQP4丧失的病灶区域与补体沉积高度重叠。同时，在未经治疗的NMOSD患者急性期脑脊液（CSF）中也检测到C5a和C5b-9水平升高。

依库珠单抗是一种靶向补体C5的人源化单克隆抗体，可阻断C5a生成和MAC形成，从而阻止补体级联反应带来的损伤。III期PREVENT试验（NCT01892345）确立了依库珠单抗作为AQP4-IgG阳性NMOSD预防复发的一线疗法。鉴于其在首次输注后即可迅速、持续地抑制C5活性，依库珠单抗也被认为可能在NMOSD急性期治疗中发挥作用。

依库珠单抗于2023年10月在中国获批用于NMOSD。本研究纳入9例AQP4-IgG阳性NMOSD急性期患者，评估了在接受依库珠单抗治疗后8周内，其视功能、运动功能、血清学生物标志物以及光学相干断层扫描（OCT）指标的变化。

研究方法

本研究为对华山医院NMOSD前瞻性注册队列中收集的数据进行的回顾性分析。研究时间范围为2023年10月至2025年2月（即依库珠单抗在中国获批后至本研究结束），期间共有 26例AQP4-IgG阳性NMOSD患者接受依库珠单抗治疗，其中9例符合条件并纳入分析。纳入标准如下：

（1）年龄≥18岁；

（2）根据2015年修订标准诊断为AQP4-IgG阳性NMOSD；

（3）在NMOSD急性期（定义为发作起始30天内）接受依库珠单抗治疗；

（4）从依库珠单抗起始治疗起坚持8周随访。

数据收集了患者的人口学特征和疾病史，包括年龄、性别、从首次发作到纳入研究时的病程、既往复发次数、合并症、AQP4-IgG滴度以及本次发作前使用的药物。同时，详细记录了当前发作出现症状至启动IVMP治疗的时间，以及当前发作出现症状至启动依库珠单抗治疗的时间。

所有患者均按照华山医院NMOSD注册队列的方案进行随访。在依库珠单抗起始日（W0）进行基线评估，随后在第1、2、3、4周及第8周重复评估。每次评估内容包括生命体征、不良事件、扩展残疾状态量表（EDSS）评分、LETM患者的肌力（MRC量表）、ON患者的最佳矫正视力（BCVA）、视野、视觉功能系统评分（VFSS）及OCT测量值[包括视盘周围视网膜神经纤维层（pRNFL）和黄斑区节细胞-内丛状层（mGCIPL）]。在依库珠单抗起始日（W0）及第2、4、8周检测了血清神经丝轻链（sNfL）、血清胶质纤维酸性蛋白（sGFAP）、全血细胞计数、C反应蛋白和肝肾功能。

主要结局为残疾状态变化，包括LETM患者肌力（MRC量表），以及ON患者的BCVA和视野变化。次要结局为EDSS、VFSS和不良事件。探索性结局为血清学生物标志物（sGFAP、sNfL）及OCT测量指标（pRNFL、mGCIPL）的变化。

研究结果

本研究共纳入9例AQP4-IgG阳性NMOSD患者，包括7名女性和2名男性，年龄范围为25至69岁。4例为首次NMOSD发作，其余患者有1至9次既往发作史。2例患者（患者1和6）表现为LETM，7例患者（患者2–5和7–9）的8只眼受到视神经炎影响。所有9例患者中，依库珠单抗治疗前的最差EDSS评分中位数为3分（范围2–8）。8只受累眼中，6只眼的BCVA低于0.1。

所有9例患者均接受了初始剂量为1000 mg的IVMP，其中2例在开始依库珠单抗前还接受了TPE（患者1）或静脉注射免疫球蛋白（IVIg，患者2）。患者9因视力恢复不理想接受了两轮IVMP治疗。从症状出现到启动依库珠单抗的中位时间为10天（范围3–21天）。

在9例患者中，8例完成了为期4周的依库珠单抗全疗程（每周一次给药），1例患者（患者6）因并发症在接受3次治疗后中止治疗。

脊髓炎

患者1，32岁女性，症状出现后一天开始IVMP治疗，随后进行了五次TPE。然而，在最后一次TPE后，其下肢肌力仍为0级。症状出现13天后开始依库珠单抗治疗，肌力逐渐恢复。患者共接受了四次每周一次的依库珠单抗给药，至第8周时，其下肢肌力改善至近端3级、远端4级。随后，患者转换为伊奈利珠单抗方案。在末次依库珠单抗给药后六个月的随访中（虽已超出本研究观察窗），患者已能独立行走500米。

患者6，66岁男性，出现上升性脊髓炎，累及几乎整个颈髓。其临床表现包括下肢完全瘫痪、左上肢无力及感觉平面逐渐上升。基线sGFAP水平显著升高，达26,360.0 pg/mL。在症状出现后的第4天开始使用IVMP，并在IVMP治疗后的第2天开始使用依库珠单抗。在依库珠单抗治疗后，未观察到残疾进一步加重。治疗第2周时，右下肢远端肌力恢复，同时sGFAP水平显著下降至292.0 pg/mL。患者随后每周继续接受依库珠单抗治疗，共3周。然而，尽管进行了预防性抗生素治疗，患者仍发生肺炎克雷伯菌感染，导致依库珠单抗治疗中止。静脉抗生素治疗后感染得到有效控制。至第8周，右下肢远端肌力稳定在3级。

视神经炎

本研究中，7例患者在ON发作期间接受了依库珠单抗治疗，共累及8只眼。4例患者（患者2、3、7、8）的5只眼视力明显恢复，BCVA改善至1.0，视野至第8周时几乎恢复正常。值得注意的是，有复发性ON发作史的患者5，其左眼BCVA和视野也恢复至本次发作前的基线水平。患者4的BCVA改善至0.9，但仍残留部分视野缺损。7例患者的8只受累眼，视野MD中位数从第0周的−22.4 dB（范围−32.8至−4.8）显著改善至第8周的−2.0 dB（范围−30.7至1.4）（p = 0.008）。VFSS从治疗前第0周的5（范围3至6）下降至治疗后第8周的1（范围1至5）（p = 0.042）。

患者9是唯一视觉功能未恢复的患者。她于症状出现第9天开始IVMP治疗，第10天开始依库珠单抗。在此之前，她经历了综合的诊断评估，包括等待视神经MRI和AQP4抗体结果，期间其视野持续恶化，视力下降至手动（HM），入我中心就诊后才开始IVMP。其血清AQP4-IgG滴度非常高（>1:1000），MRI显示左眼眶内段视神经长节段明显强化，伴明显神经增粗和迂曲。基线pRNFL厚度也高于其他患者。尽管接受了两轮IVMP和依库珠单抗治疗，其视觉功能在第8周时未见改善，MD改善亦不理想。

pRNFL和mGCIPL变化

通过初始每周OCT检查和第8周的最终检查，观察到尽管所有7例ON发作患者均接受了IVMP和依库珠单抗治疗，但mGCIPL和pRNFL在8周内均呈现进行性变薄。pRNFL厚度从第0周的116.5 μm（范围101至154）下降至第8周的94 μm（范围39至100）（p = 0.008），而mGCIPL厚度从第0周的63 μm（范围54至68）下降至第8周的54.5 μm（范围44至59）（p = 0.014）。在视觉恢复不佳的患者9中，视网膜变薄进展明显更快，速率高于其他患者。此外，患者8在第4至8周期间表现出更快的视网膜萎缩速率，对应其第8周的视力和视野较第4周略有下降。

sGFAP和sNfL变化

两名LETM患者的基线sGFAP和sNfL水平显著高于ON患者。LETM患者的sGFAP水平分别为26,360.0 pg/ml（患者6）和952.0 pg/ml（患者1），sNfL水平分别为816.0 pg/ml（患者6）和733.0 pg/ml（患者1）。7例ON患者的sGFAP中位数为180.0（范围48.0–546.0）pg/ml，sNfL中位数为9.8（范围8.4–40.4）pg/ml。

依库珠单抗治疗后，sGFAP水平在4周内显著下降。在第0周与第2周之间（中位数278.0 vs 130.0 pg/ml, p = 0.027）以及第0周与第4周之间（中位数278.0 vs 111.4 pg/ml, p = 0.023）均观察到显著降低。然而，第2周与第4周之间（中位数130.0 vs 111.4 pg/ml, p = 0.311）以及第4周与第8周之间（中位数111.4 vs 119.0 pg/ml, p = 0.461）未观察到显著差异。

相反，sNfL水平呈现上升趋势，在依库珠单抗治疗第4周达到峰值，随后趋于稳定。尽管有此上升，各时间点之间未检测到统计学显著性差异。

安全性

在依库珠单抗治疗开始前，所有9例患者均接受口服抗生素预防。青霉素皮试阴性的患者1–5和7口服青霉素V钾片。青霉素皮试阳性的患者6和8口服头孢类抗生素，有头孢菌素过敏史的患者9口服左氧氟沙星。4例患者（患者1, 3-5）在首次依库珠单抗给药后两周内接种了脑膜炎球菌疫苗，其余5例未接种疫苗的患者在完成依库珠单抗治疗后继续口服抗生素预防两周。研究期间未观察到脑膜炎球菌感染病例。

脊髓受累且需留置导尿管的患者1，在依库珠单抗治疗第4周发生尿路感染。脊髓炎发作的患者6，在依库珠单抗治疗第3周出现肺炎克雷伯菌肺炎，随后中止治疗。经过适当静脉抗生素治疗，两名患者的感染均得到有效控制。ON患者未观察到治疗相关不良反应，其生命体征、常规血液检查结果以及肝肾功能均保持在正常范围内。未出现高血压、头痛、腹泻、恶心呕吐、皮疹、贫血或血小板减少症等不良事件。

讨论

尽管大量证据支持依库珠单抗作为NMOSD的预防性治疗，其在急性发作期的潜在作用仍未得到充分探索。补体激活在NMOSD发作期间驱动神经炎症和组织损伤中起关键作用，而依库珠单抗在输注后仅60分钟内就能迅速将C5浓度降低到足以完全抑制末端补体的水平，因此预计其在NMOSD急性期也可能有益。

迄今为止，已有13例病例报告在NMOSD发作早期给予依库珠单抗，证明了其在减轻急性期神经残疾恶化方面的潜力。然而，这些病例中仅有6例在发作起始30天内接受依库珠单抗。此外，这些病例中并未研究支持依库珠单抗有效性的关键证据，如视野和视网膜厚度的动态变化，或sGFAP和sNfL等神经损伤相关生物标志物，这限制了我们对依库珠单抗急性期疗效的理解。

本研究纳入9例在急性发作起始后平均10天（范围3-21天）接受依库珠单抗的患者，包括7例ON和2例LETM。在8周观察期内，大多数患者残疾状况有所改善。7例ON患者在发作后第3至21天之间开始依库珠单抗治疗，其中6例患者出显著视觉功能恢复。5例患者视力恢复至0.9-1.0，视野大部分或几乎完全恢复。1例有多次ON发作史的患者其BCVA和视野均恢复至发作前状态。脊髓炎患者也表现出不同程度肌力改善，患者1的EDSS评分从8分降至7.5分，患者6实现疾病稳定，未再出现感觉平面上升。尽管患者6总体改善有限，但其为老年LETM患者，具有潜在生命威胁，其在8周的观察期内实现有利的疾病转归在临床上具有重要意义。

急性ON后pRNFL和mGCIPL的动态变化尚不明确。本研究对这些指标进行了纵向监测。尽管所有患者均接受依库珠单抗联合大剂量皮质类固醇冲击治疗，仍观察到视网膜进行性萎缩。值得注意的是，唯一视觉恢复差的患者（患者9），视网膜萎缩的速率和程度均更为明显。这表明急性期快速且显著的视网膜萎缩与不良视觉结局相关。此外，这表明一旦炎症触发，无论治疗干预强度如何，继发性退行性变似乎不可避免。当前8周的观察期可能不足以确定视网膜萎缩何时稳定。未来有必要开展研究进一步探讨此问题。

视觉恢复差的患者9凸显了早期干预的重要性。其皮质类固醇治疗于症状出现第9天开始，依库珠单抗于第10天开始，因等待视神经MRI和AQP4-IgG结果时间过长导致的治疗延迟，使得视野进行性恶化，到我们中心时已完全丧失视野。血清AQP4-IgG滴度极高（>1:1000）、MRI显示视神经明显强化和肿胀，基线pRNFL增厚均提示严重炎症活动。我们推测如此剧烈的炎症其治疗窗非常窄。尽管接受了两轮1000 mg IVMP和依库珠单抗治疗，视觉恢复仍然很差，强调了早期干预对改善结局的重要性。

在本急性发作队列中未观察到新的安全性问题。本研究证明依库珠单抗用于治疗急性ON的NMOSD患者总体耐受性良好。两例急性期LETM患者分别出现尿路感染和肺部感染，但应考虑这些感染与NMOSD本身之间的潜在关联，因为已知严重脊髓炎本身也会增加肺部和尿路感染风险，尤其在老年患者中。值得注意的是，本研究未观察到脑膜炎球菌感染病例。

本研究的主要局限性在于缺乏对照组，这使得排除混杂因素变得复杂，这些因素包括合并急性治疗（皮质类固醇、TPE、IVIg）和维持期生物制剂（伊奈利珠单抗/萨特利珠单抗）的治疗效果，以及潜在的自发性改善。此外，还存在一些限制因素，包括样本量较小，限制了结果的普适性；随访时间较短，可能遗漏长期事件；以及由于知情同意而产生的选择偏差可能。因此，需要进行前瞻性随机试验，以严格评估依库珠单抗对AQP4阳性NMOSD急性发作的疗效和安全性。如果得到证实，早期启动依库珠单抗治疗可能具有双重目的：一方面有助于从当前发作中恢复，另一方面可预防未来的复发。