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研究撷英 | 低剂量利妥昔单抗治疗重症肌无力患者短期预后的预测列线图
复旦大学附属华山医院神经内科重症肌无力团队携手中国人民解放军空军军医大学第二附属医院，聚焦低剂量利妥昔单抗治疗重症肌无力患者的短期疗效相关因素的研究——“低剂量利妥昔单抗治疗重症肌无力患者短期预后的预测列线图”（A predictive nomogram for short-term outcomes of myasthenia gravis patients treated with low-dose rituximab）在线发表于CNS Neuroscience & Therapeutics。
研究背景
本团队既往研究中已经初步探索低剂量利妥昔单抗（单次600mg）在6个月内可有效清除B淋巴细胞、降低重症肌无力严重程度相关评分。通常认为，重症肌无力定量评分（quantitative myasthenia gravis，QMG）下降≥3分为症状明显改善。在既往的研究中，我们发现5/12例患者在单次低剂量利妥昔单抗治疗后6月的QMG评分下降小于3分。提示了利妥昔单抗短期预后的异质性。而目前为止，尚未有关于低剂量利妥昔单抗治疗重症肌无力患者短期预后预测因素的研究。本研究旨在基于复旦大学附属华山医院和中国人民解放军空军军医大学第二附属医院的利妥昔单抗治疗队列，综合临床和遗传因素，建立预测利妥昔单抗短期预后的列线图，并验证其区分度和校准度。
研究方法
研究结果
1.队列临床特征
最终共纳入76例来自复旦大学附属华山医院的患者进入开发队列、32例来自中国人民解放军空军军医大学第二附属医院的患者进入外部验证队列。开发队列和外部验证队列达到临床应答的患者比例相似，分别为76%和88%，但在发病年龄、首次利妥昔单抗治疗年龄、病程、抗体亚型、MGFA分型、合并自身免疫性疾病、挽救性治疗情况、ADL延髓评分、ADL肢体评分、QMG总评分等方面存在明显差异（表1）。
2.列线图的建立和验证
首先，单因素分析显示，多个因素与临床应答显著相关（p < 0.05）。这些因素包括病程、抗体亚型、难治性、QMG延髓肌评分、ADL延髓评分、FCGR2A 的rs1801274位点基因型。这些变量之间没有多重共线性。其次，我们通过多因素logistic回归分析确定了与临床应答独立相关的预测因素：病程，其优势比为（0.987 [ 0.975-0.999 ] , p = 0.032），MuSK抗体阳性（19.8 [ 2.28-171 ] , p = 0.007），FCGR2A rs1801274位点中AG基因型（0.131 [ 0.023-0.762 ] , p = 0.024）和FCGR2A rs1801274位点中GG基因型（0.037 [ 0.003-0.450 ] , p = 0.010）（表2）。
最后，我们选择这3个预测因素来构建列线图，它可以计算接受单次利妥昔单抗治疗的重症肌无力患者的总分，并将其转换为预测的临床应答概率。
该模型具有较高的区分度，在开发队列中的AUC为0.875（95 % CI： 0.798~0.952，图3A）。校准度也良好（Hosmer - Lemeshow拟合优度检验: chi-square = 3.181 , p = 0.923，图4A）。在使用bootstrap法重抽样数据进行的内部验证中显示出同样较高的区分度（平均AUC = 0.889，95 % CI：0.851 ~ 0.929，图3B）。在校准曲线上，模型的预测概率与实际概率接近（图4B）。列线图在外部验证队列中也具有良好的区分度和校准度（AUC = 0.741,95 % CI : 0.501-0.982 ,图3C。Hosmer-Lemeshow拟合优度: chi-square = 8.098 , p = 0.424 ,图4C）。
研究结论
对于重症肌无力患者，更短的病程、MuSK抗体阳性、FCGR2A rs1801274位点为AA基因型与对低剂量利妥昔单抗有更好的临床应答相关。我们根据基线临床和基因特征开发并验证了一个用于预测利妥昔单抗临床应答概率的列线图。该列线图在指导重症肌无力患者接受低剂量利妥昔单抗治疗的临床决策方面具有潜在的应用价值。
局限性
首先，这是一项样本量相对较小的回顾性研究。其次，病历资料的不完整和不可避免的数据缺失，导致某些变量被排除。第三，由于外部验证队列和内部开发队列之间的临床应答存在异质性，本研究的结果需要在更大更多队列中进一步验证，以建立其可推广性和可重复性。最后，仅聚焦短期预后，未来的研究需要探索在接受利妥昔单抗治疗的重症肌无力患者中达到最微临床表现和疾病复发的预测因素。
撰文：周宇帆
审核：奚剑英
- 作者:华山肌病组
- 链接:http://huashanmuscle.com//article/a7717b7e-9518-4783-bbe4-b1e97beffebb
- 声明:本文采用 CC BY-NC-SA 4.0 许可协议，转载请注明出处。