前沿进展丨抗IgLON5病脑干病理：早期事件和tau蛋白进展的新见解

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Jan 28, 2026

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这篇发表在《 Brain 》期刊上的研究为我们深入理解抗 IgLON5 疾病的病理生理机制提供了新的视角。研究团队通过对 14 例抗 IgLON5 疾病尸检病例的详细分析，揭示了这一重叠自身免疫与神经退行性病变的早期病理事件和 tau 蛋白进展规律，为理解免疫介导的继发性 tau 蛋白病提供了证据。

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抗 IgLON5 疾病自 2014 年首次发现以来，其独特的临床表现和病理特征一直是神经科学领域的研究热点。患者主要表现为延髓症状、快速眼动和非快速眼动睡眠障碍、类似进行性核上性麻痹的运动异常以及认知功能障碍。最初的尸检研究确定了以脑干和下丘脑为主的神经退行性变以及一种新型的 tau 蛋白病。随着研究的深入，研究者们发现部分患者在尸检时仅表现为轻微或无明显的 tau 沉积，这促使了 2024 年三阶段病理分类系统的建立：第一阶段表现为轻度神经退行性变，无或仅有轻微的 tau 病理；第二阶段为中度神经退行性变，伴轻至中度 tau 蛋白病；第三阶段则呈现显著的神经退行性变和 tau 蛋白病，对应于最初描述的特征性 tau 蛋白病。

研究团队采用了系统性的研究方法，选择了 14 例来自欧洲多个中心的抗 IgLON5 疾病尸检病例，涵盖了三个病理阶段的代表性样本，疾病病程从 6 个月到 180 个月不等。其中 13 例患者脑脊液中检测到抗 IgLON5 抗体阳性， 1 例因死后无法检测但临床表现和病理改变符合诊断标准。研究还纳入了 10 例年龄匹配的健康对照组和 5 例进行性核上性麻痹病例作为 tau 蛋白病阳性对照。考虑到既往研究显示下脑干是抗 IgLON5 疾病最早受累的区域，研究专门选择延髓样本进行分析。

在 tau 蛋白病理的精确表征方面，研究采用了 13 种不同的抗体，针对 tau 蛋白的不同病理性翻译后修饰位点进行免疫组化染色。通过对 tau 负荷强度与病理分期和疾病病程关系的分析，研究团队确定了不同病理步骤的时间顺序出现规律。最早出现的是 Ser422 位点的磷酸化（ pTauS422 ），随后依次是 Ser202/Thr205 磷酸化（ AT8 ）、 Thr231 磷酸化（ AT180 ）、 Ser396/Ser404 磷酸化（ PHF-1 ）、 tau 蛋白错误折叠构象（ Alz50/MC1 ）、 Thr212/Ser214 磷酸化（ AT100 ）、 4 重复 tau （ RD4 ）、 Ser356 磷酸化、 Ser262 磷酸化、 3 重复 tau （ RD3 ）、 K274 乙酰化以及 Thr181 磷酸化（ AT270 ）。

研究的一个重要发现是早期核内 tau 病理的识别。在第一阶段病例中，研究者观察到 pTauS422 在神经元核内的阳性染色，这种模式不仅出现在第一阶段，也存在于部分第二和第三阶段病例中，并且常与不规则的核膜形态相关。这表明 Ser422 位点的磷酸化结合早期核改变是比 Ser202/Thr205 磷酸化更早的事件，是抗 IgLON5 疾病中免疫组化可检测到的最早改变之一。双重免疫标记实验显示，在第一阶段的两名患者中，早期核改变与 IgG4 沉积在空间和时间上存在关联， 7.8% 的神经元同时显示膜表面 IgG4 沉积和核内 pTauS422 染色，这为抗体沉积与早期核内 tau 聚集之间的关系提供了直接证据。

在细胞水平早期病理事件的研究中，研究团队重点分析了核膜形态学改变。使用 Lamin B1 抗体可视化核膜，研究者观察到两种主要的核膜改变类型：核内陷和核皱缩。核内陷表现为膜向核内不同程度的内折，如定义为超过核直径 1/3 的中重度内陷，抗 IgLON5 疾病患者与对照组相比显示显著更高的内陷神经元百分比（ 40.9% vs 19.9% ， p < 0.0001 ）。所有病理阶段的抗 IgLON5 疾病患者都对与对照组的差异有贡献，表明即使在第一阶段缺乏明显胞浆 tau 沉积的情况下，核改变的发生频率与疾病后期阶段相当。

核皱缩定义为核周围的不规则性，从轻微的膜分裂到严重的核收缩。定量分析显示，抗 IgLON5 疾病患者与对照组相比，轻中度皱缩核的数量显著增加（平均差异 23.0% ， p = 0.0021 ），相应的正常核显著减少。在不同疾病阶段中，第三阶段的轻中度皱缩显著增加（平均差异 27.0% ， p = 0.0170 ）。值得注意的是，进行性核上性麻痹组与对照组相比也显示出内陷和皱缩核的增加，尽管程度较轻且未达到统计学显著性，这表明核膜改变可能是各种神经退行性疾病的共同机制。

为了验证免疫组化观察结果，研究团队进行了体外实验，使用大鼠海马神经元进行三周的抗体孵育。结果显示，与健康对照 IgG 和无抗体处理的两个对照组相比，抗 IgLON5 总 IgG 以及纯化的 IgG1 和 IgG4 亚类抗体都显著减少了 IgLON5 聚集。此外，抗 IgLON5 抗体处理组还观察到神经丝蛋白染色中神经丝架构的显著破坏，表现为神经突生长减少和神经细胞突起出现大量环状和球状病变。抗 Lamin B1 抗体染色显示，抗 IgLON5 抗体孵育后，部分核出现显著缩小并表现出核膜改变，形成膜分裂和压痕，类似于尸检病例中观察到的皱缩。半定量评估显示，与对照组相比，抗 IgLON5 总 IgG 孵育后中重度核皱缩的比例显著增加（平均值：无处理 8.7% ；健康 IgG 9.6% ； IgLON5 总 IgG 26.6% ；分别 p = 0.0125 和 p = 0.0189 ）。

研究还探讨了细胞免疫成分在疾病进展中的作用。 CD8+ T 细胞定量分析显示，在三个疾病阶段之间或与进行性核上性麻痹相比，实质内和血管周围间隙的 CD8+ T 细胞数量没有显著差异，尽管根据先前的发现，进行性核上性麻痹中实质内 CD8+ T 细胞较少。在个别病例中，特别是第一阶段， CD8+ T 细胞被发现紧邻神经元或与神经元相邻。然而，与 IgG4 不同，通过双重免疫组化无法识别出与核内 pTS422 染色神经元相接触的 CD8+ T 细胞，这表明虽然细胞免疫成分可能参与神经退行性过程，但抗体本身足以引起神经元损伤。

从病理生理机制角度来看，这项研究为抗 IgLON5 疾病的免疫介导机制提供了新的见解。 tau 蛋白虽然主要在微管动力学调节中发挥作用，但也定位于核内层并在核孔复合物调节中起作用。核 tau 还参与 Lamin B1 表达的调节，先前研究显示 tau 介导的 Lamin B1 减少可导致核层破坏。核层改变也是正常衰老过程的特征，这反映在年龄匹配的对照组中也检测到少量这些改变。然而，抗 IgLON5 疾病患者在所有病理阶段都显示受影响神经元数量的显著增加。

研究结果支持了时间依赖的三阶段病理模型，并证实了 tau 蛋白病是一种继发性现象的假设。 IgG4 抗体沿神经元表面的沉积与最早的病理性 tau 磷酸化步骤 Ser422 之间的时空联系，为免疫介导机制先于或触发神经退行性变， tau 蛋白病确实是时间和抗体依赖现象的假设提供了更多证据。这些发现在临床实践中也强化了抗体清除免疫治疗可能在疾病早期阶段减轻甚至预防进一步神经退行性变和 tau 聚集的概念，强调了早期和强化免疫治疗的重要性。

研究的创新性还体现在为诊断神经病理学提供了新的机会，使早期抗 IgLON5 疾病病例的诊断更加可靠。研究者建议，对于不显示 AT8 抗体 tau 沉积的尸检病例（即第一阶段病例），应扩展检查面板以包括针对 IgG4 、 Lamin B1 和 pTauS422 的免疫组化抗体，这些抗体都有商业化产品可供使用。这种扩展的诊断策略有望提高早期病例的检出率，为临床诊疗提供更准确的病理学依据。

从分子病理学角度来看，抗 IgLON5 疾病的 tau 蛋白翻译后修饰模式与其他已知的 tau 蛋白病存在相似性和差异性。与阿尔茨海默病和慢性创伤性脑病等 3 重复和 4 重复 tau 蛋白病相似，抗 IgLON5 疾病显示出类似的 tau 翻译后修饰模式。然而，与嗜银颗粒病不同，抗 IgLON5 疾病在疾病后期出现 K274 乙酰化。此外，与嗜银颗粒病和 Pick 病不同，观察到 Ser356/262 磷酸化。临床和神经病理学上的重要鉴别诊断是进行性核上性麻痹，这是一种具有相似地形分布和重叠临床症状的 4 重复 tau 蛋白病。然而，这里研究的磷酸化模式在两种疾病之间没有差异，目前不适合作为区分抗 IgLON5 疾病与进行性核上性麻痹分子特征的单一标记物，除了在大多数抗 IgLON5 疾病病例的后期疾病阶段存在 3 重复 tau 异构体。

研究还揭示了神经胶质 tau 病理的特征。大多数抗 IgLON5 疾病病例还显示不同程度的胶质 tau 病理，主要表现为轻至中度少突胶质细胞盘绕体，但在个别病例中也有刺状星形胶质细胞。虽然后者可能是年龄相关成分，即衰老相关 tau 星形胶质细胞病，但它可能构成与更常见的进行性核上性麻痹鉴别的进一步诊断挑战，因为与簇状星形胶质细胞的区别有时可能很困难。

1. pTauS422 核内染色、核膜改变（ Lamin B1 染色显示的内陷和皱缩）以及 IgG4 沉积可作为抗 IgLON5 疾病第一阶段的早期诊断标记物，建议在常规 AT8 染色阴性的疑似病例中扩展使用这些标记物，提高早期诊断的准确性。

2. 研究证实抗体沉积是 tau 病理的触发因素， IgG4 抗体与早期核内 tau 磷酸化在时空上的关联支持早期强化免疫治疗的重要性，临床医生应在疾病早期积极启动抗体清除治疗以阻断或延缓 tau 蛋白病的进展。

3. 三阶段病理分类系统为临床提供了疾病进展的时间轴，第一阶段以抗体介导损伤为主，第二、三阶段 tau 病理逐渐占主导，这提示不同阶段可能需要不同的治疗策略，早期以免疫抑制为主，后期可能需要联合神经保护治疗。

4. 尽管抗 IgLON5 疾病与进行性核上性麻痹在 tau 磷酸化模式上相似，但前者在晚期存在 3 重复 tau 异构体、更显著的核膜改变以及 IgG4 沉积，这些特征可作为病理鉴别诊断的重要依据，避免误诊和治疗延误。

5. 核膜改变的程度和 tau 病理的分期可作为疾病严重程度和预后的客观评估指标，临床医生可结合病理分期制定更个体化的治疗方案和预后评估，为患者家属提供更准确的疾病进展预期。

6. 研究揭示的抗体与 tau 病理的因果关系为监测治疗反应提供了理论基础，通过监测抗体滴度变化、影像学上的 tau 沉积以及临床症状改善程度，可以更好地评估免疫治疗的效果并及时调整治疗策略。

Brainstem pathology in anti-IgLON5 disease: new insights not early events and tau progression. Brain. 2026 Jan 17:awag015. doi: 10.1093/brain/awag015.

来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652606669&idx=1&sn=ce9d062e1e8f3a96cc4d4a9f3c9b1852&chksm=84ba5e71b3cdd76772b0073cb70d066aca22da43c37233d51ff54ea98f8c78670317d8afbd31#rd

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