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会议纪要 | 面肩肱型肌营养不良症（FSHD）最新诊疗进展导读
导读：
1、香港FSHD登记队列分析: 香港大学Sophelia HS Chan教授报告了香港FSHD注册登记的队列数据及主要临床特点，刻画了揭示了香港FSHD患者画像。
2、甲基化检测在FSHD诊断与鉴别诊断中的应用: 复旦大学附属华山医院利用4qA特异性甲基化检测FSHD及非FHSD人群，初步建立了中国FSHD患者的甲基化阈值及诊断标准。
3、DUX4表达调控制进展: 日本京都大学Mitsuru Sasaki-Honda研究员利用患者来源的iPSCs、基因编辑和DUX4报告系统模拟了DUX4的表达模式，探究肌源性分化驱动的散发性DUX4激活，提供了DUX4表达调控的新视角。
4、FSHD小鼠模型最新进展: 日本鸟取大学的Yosuke Hiramuki 研究员通过染色体转移、CRISPR/Cas9基因组编辑和Cre/loxp易位等多个步骤，构建了一种携带FSHD1衍生的chr4q35的新型小鼠模型。
5、FHSD表观编辑治疗新进展: 来自京都大学的Junjie He利用基于mRNA的CRISPRoff系统实现了对FSHD细胞DUX4表达的显著抑制，该方法证明了的一种新型的表观遗传编辑治疗策略的有效性。
FSHD队列建设及患者登记
由来自香港大学的Sophelia HS Chan教授介绍了香港FSHD登记现况。香港FSHD患者登记处于2021年3月启动，作为香港神经肌肉疾病患者登记处的一部分，根据国际协议收集患者和临床医生的数据，截止目前香港共有73名经基因证实患有1型FSHD的病人登记在册。Chan教授还介绍了有关基于AI人工智能的面部无力识别系统和MRI肌肉研究的最新研究成果。
FSHD的分子诊断进展
来自华山医院的夏邢宇医生汇报了一种基于亚硫酸盐的4qA D4Z4特异性甲基化分子检测方法，检测了包括75名临床疑似FSHD的患者及17名健康对照，结果提示甲基化检测可以较为准确的识别FSHD1和FSHD2型患者，并在D4Z4分析阴性患者的鉴别诊断方面具有独特作用。该研究初步建立了中国FSHD人群的甲基化阈值，并展示了一种基于甲基化筛查的FSHD诊断流程。
DUX4表达调控研究
来自日本京都大学的Mitsuru Sasaki-Honda研究院带来了了FSHD致病机制的最新研究，首先通过患者来源的iPSCs、基因编辑和DUX4报告系统模拟了DUX4的表达模式，显示了肌源性分化驱动的散发性DUX4激活。此外，利用HiChip和PLAC-seq，ATAC-seq等技术，发现FRG1基因周围TAD边界的基因缺失也增加了DUX4的表达水平和激活频率，表明边界之外存在潜在的调控元件。这些观察结果支持了跨越TAD边界的远距离三维接触可以促进DUX4激活的假设。
新型FSHD动物模型
来自日本鸟取大学的Yosuke Hiramuki研究员成功构建了一种新型的人源化DUX4小鼠模型。目前尚无携带包括端粒区在内的4q35超长片段的FSHD动物模型，研究者通过染色体转移、CRISPR/Cas9基因组编辑和Cre/loxp易位等多个步骤，将来自FSHD1的ipsc细胞的约5 Mb大小的chr4片段成功转移到小鼠体内，构建出产生了携带chr4q35-MAC疾病等位基因的FSHD1模型小鼠，该模型成功表现为D4Z4低甲基化和DUX4表达的FSHD小鼠模型。该模型有望为疾病机制及治疗策略开发提供更多帮助。
壁报荟萃
京都大学Junjie He等人利用已发表的融合蛋白CRISPRoff，通过瞬时转染实现DUX4基因的表观沉默。将CRISPRoff和sgRNA质粒瞬时转染到iPSCs及体外分化的成肌细胞中，可改善D4Z4表观遗传失调，并有效抑制DUX4。该研究证明了基于RNA的表观遗传编辑在FSHD肌细胞DUX4抑制中的可行性。
同样来自京都大学的Takumi Kishimoto等人通过人类iPSC建立早期胚胎发生模型，旨在阐明D4Z4区域DNA甲基化的形成机制。研究者将ipsc诱导为对应植入前胚胎的naïve iPS细胞，以及着床后的Primied iPS细胞。相较于Naive 细胞的DNA低甲基化，Prime iPSC细胞表现为D4Z4区域甲基化的重新建立和DUX4的表达抑制；而FSHD2来源的iPSC无法正常建立这种高甲基化。此外，作者还利用染色质免疫沉淀(enChIP)的方法进一步分析了D4Z4区域的特异性蛋白改变。
- 作者:华山肌病组
- 链接:http://huashanmuscle.com//article/052bcd90-8d30-40d4-8e47-2415861c2c0a
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